Eine der häufigsten Verbindungen des Lebens verursacht allergische Entzündungen

Von Wallace Ravven Der Rücken des Käfers und die Schale der Krabbe verdanken ihre Zähigkeit einer häufigen Verbindung namens Chitin, die jetzt Atemwegsentzündungen und möglicherweise Asthma auszulösen scheint, haben UCSF-Wissenschaftler herausgefunden. Insekten, Schimmelpilze und parasitäre Würmer – allesamt häufige Ursachen für Allergien oder Entzündungen – produzieren Milliarden Tonnen Chitin pro Jahr. Menschen und anderen Säugetieren fehlt Chitin, aber wir haben spezialisierte Enzyme, um es abzubauen. Die Wissenschaftler fragten sich, warum. Sie entdeckten, dass Chitin eine allergische Entzündungsreaktion in der Lunge von Mäusen auslöst und die Produktion des Chitin-zerstörenden Enzyms erhöht, das von Zellen hergestellt wird, die die Atemwege der Lunge auskleiden. Diese und andere Ergebnisse stützen ihre noch zu untersuchende Hypothese, dass Chitin Entzündungen und Allergien verursacht und dass das Chitin-zerstörende Enzym in der Lunge eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Reaktion des Körpers spielen könnte. Die Ergebnisse ihrer Studien zur Entzündung bei Mäusen wurden am 22. April in einer frühen Online-Veröffentlichung der Zeitschrift Nature veröffentlicht. Die Zeitschrift wird den Befund auch in einer kommenden Printausgabe veröffentlichen. “Jetzt, da wir gezeigt haben, dass Chitin diese Art von allergischer Entzündung bei Mäusen auslösen kann, wollen wir bestimmen, ob Chitin, das natürlich in der Umwelt vorhanden ist, zu allergischen oder entzündlichen Reaktionen beitragen kann”, sagte Richard Locksley, MD, Senior Autor des Papiers. Locksley ist Marion und Herbert Sandler Distinguished Professor in Asthma-Forschung und ein Howard Hughes Medical Institute Investigator an der UCSF. Er ist außerdem Professor für Medizin sowie für Mikrobiologie und Immunologie.Bei Menschen ist bekannt, dass das Anti-Chitin-Enzym aufgrund kleiner Mutationen im Gen mehrere Varianten aufweist. Locksley und Kollegen an der UCSF versuchen festzustellen, ob einige der Varianten Chitin weniger effektiv abbauen und ob Menschen mit diesen Varianten anfälliger für Asthma sind, weil sie ihre Exposition gegenüber eingeatmetem Chitin weniger kontrollieren können.

Richard Locksley

Die Forscher wussten, dass der Mund und die Eierschalen parasitärer Würmer chitinreich sind und dass eine Infektion durch die Würmer eine Entzündungsreaktion auslöst, die der bei Asthma und allergischen Erkrankungen sehr ähnlich ist. Unter Verwendung eines Genchips, der die meisten Mausgene enthält, und unter Verwendung von im Labor gezüchteten Antikörpern bestätigten die Wissenschaftler einen früheren Befund, dass das Gen und das Protein für das Anti-Chitin-Enzym bei Mäusen während der Infektion durch die parasitären Würmer dramatisch aktiviert wurden. “Chitinase – das Enzym, das Chitin abbaut – leuchtete wirklich auf”, erinnert sich Locksley. “Es tauchte als eines der am stärksten aktivierten Gene als Reaktion auf die Parasiten auf.” Da das Enzym nur dafür bekannt ist, Chitin abzubauen, das in Mäusen nicht vorhanden ist, setzten die Wissenschaftler die Tiere als nächstes nur Chitin aus, was eine Gewebeentzündung induzierte, die der bei Mäusen nach einer Infektion mit Würmern und bei Menschen mit Asthma ähnelt.Chitin provoziert eine Immunantwort Locksley glaubt, dass das Vorhandensein von Chitin in Schimmelpilzen, Würmern und Insekten, die alle durch Eindringen in Haut oder Schleimhäute in den Menschen eindringen können, Wirbeltiere unter Druck gesetzt haben könnte, “Chitinerkennungsmoleküle” aufrechtzuerhalten, ähnlich denen, die sich in Pflanzen und primitiven Tieren entwickelt haben, um die Erkennung eindringender Bakterien und Pilze auszulösen.Er spekuliert, dass Menschen normalerweise einen Immunangriff gegen ein Allergen oder Parasiten als Reaktion auf Chitin, unter anderem Signale montieren. Diese Art von Entzündung ist wichtig, um das fremde Allergen oder den Parasiten abzuwehren. Im Gegenzug lösen die Entzündungszellen selbst Zellen im befallenen Gewebe aus, um die Produktion des Chitin-deaktivierenden Enzyms anzukurbeln.Die beiden Aktionen bilden zusammen ein Rückkopplungssystem, das sowohl die Erkennung der eindringenden chitinreichen Organismen fördert als auch eine außer Kontrolle geratene Immunantwort auf Chitin verhindert, indem das “Signal” abgebaut wird, wenn sich genügend Entzündungszellen angesammelt haben, um eine erhöhte Produktion des chitinabbauenden Enzyms zu bewirken.Locksley stellt fest, dass die schalentierverarbeitende Industrie unter ihren Mitarbeitern von “Krabbenasthma” geplagt wurde, einer industriellen Gefahr, die die Aufmerksamkeit der Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten auf sich gezogen hat.

( Siehe größeres Bild hier)

“Die Chitinexposition kann bei Industriearbeitern besonders hoch sein, die die harten Chitinschalen von Krabben und anderen Krebstieren entfernen und zerstören müssen”, sagt er. “Es ist auch möglich, dass betroffene Arbeiter Formen des Chitin-abbauenden Proteins haben, die weniger gut funktionieren als die anderen gängigen genetischen Varianten. Dies sind Bereiche, an denen wir interessiert sind.” Er schlägt vor, dass es sich lohnen könnte, den Chitingehalt in Schalentierverarbeitungsbetrieben zu bestätigen und, falls hoch, Möglichkeiten zu prüfen, die Chitinbelastung der Arbeitnehmer zu reduzieren. Sein Labor führt jetzt Studien in Zusammenarbeit mit Esteban Burchard, MD, einem UCSF-Assistenzprofessor für biopharmazeutische Wissenschaften und Medizin durch, um festzustellen, ob Patienten mit Asthma eher eine weniger aktive Version des Gens für das Anti-Chitin-Enzym haben. Asthma und die “Hygienehypothese”In den letzten 10 Jahren wurde die “Hygienehypothese” vorgeschlagen und untersucht, um zu erklären, warum Asthma und andere Allergien in vielen Industrienationen stark zugenommen haben, erklärt Locksley. Die Hypothese besagt, dass moderne Gesellschaften die Lebensbedingungen weitgehend bereinigt haben, so dass die Menschen weit weniger Schmutz und all seinen organischen Bestandteilen ausgesetzt sind. Gleichzeitig haben Antibiotika und Mikrobizide die Anzahl der Mikroben in der Umwelt reduziert. Es ist bekannt, dass Bakterien Chitin abbauen, und Locksley schlägt vor, dass die Verringerung der Bakterien zu einem Anstieg des Chitins in der Umwelt führen kann – hauptsächlich durch Schimmelpilze und Insekten -, was möglicherweise die Ergebnisse mehrerer Studien erklärt, dass das höchste Asthmarisiko bei Kindern tendenziell mit der niedrigsten Exposition gegenüber Bakterien verbunden ist. Locksley ist Direktor des Sandler Asthma Basic Research Center oder SABRE Center an der UCSF, einer sieben Jahre alten Forschungsorganisation, die sich der Erforschung der grundlegenden Asthma-Pathogenese widmet, um neue Therapieansätze zur Bekämpfung der Krankheit aufzudecken. Das SABRE Center besteht aus einer Kernfakultät für Grundlagenwissenschaften, von denen einige noch für die UCSF rekrutiert werden, einer größeren Gruppe interaktiver Wissenschaftler aus Grundlagenwissenschaften und klinischen Disziplinen sowie Kerneinrichtungen in den Bereichen Genetik, Genomik, Bildgebung, Kleintierphysiologie, Durchflusszytometrie und Techniken zur Geninaktivierung, mit denen Wissenschaftler neue Erkenntnisse schnell vorantreiben können.”Asthma nimmt in allen Industriegesellschaften zu”, sagt er, “nicht nur in einigen der weniger bedienten Gebiete der Großstädte, sondern auch in den Vororten. Dies ist ein großes Gesundheitsproblem, das eine enorme Anzahl von Kindern überall betrifft.” Wie viele moderne Leiden wie Diabetes, Autoimmunerkrankungen und Fettleibigkeit sind die Ursachen vielfältig und spiegeln die Wechselwirkungen vieler verschiedener Gene wider. Das Verständnis der Umweltbelastungen wie Chitin, die die Entwicklung von Asthma beeinflussen können, könnte zu Behandlungen oder neuen Praktiken der öffentlichen Gesundheit führen, um die Krankheit oder die Schwere ihrer Symptome für viele Menschen zu reduzieren.Lead-Autor des Papiers ist Tiffany A. Reese, ein Doktorand mit Locksley in der Biomedical Sciences-Programm an der UCSF. Co-Autoren sind aktuelle und ehemalige Postdoktoranden im Locksley Lab, Hong-Erh Liang, PhD, und David Voehringer, PhD, beide in Mikrobiologie und Immunologie an der UCSF.Auch Andrew M. Tager, MD, und Andrew Luster, MD, PhD, beide in Rheumatologie, Allergie und Immunologie am Massachusetts General Hospital und der Harvard Medical School; und Nico Van Rooijen, Wissenschaftler für molekulare Zellbiologie an der Vrije Universiteit in den Niederlanden.Die Forschung wurde vom Howard Hughes Medical Institute, Zuschüssen des National Institute of Allergy and Infectious Diseases am NIH und dem SABRE Center an der UCSF finanziert. “Curiosity” Foto lizenziert von Steve Jurvetson

Weiterführende Links:Krabbenschalen und Pilze können einen Schlüssel zu Asthma Howard Hughes Medical Institute, 22. April 2007