Eine vielversprechende Behandlungsoption für refraktäres männliches primäres Choriokarzinom: Bericht über zwei Fälle

Einleitung

Das Choriokarzinom ist ein seltener trophoblastischer Tumor, der humanes Choriongonadotropin (HCG) absondern kann. Es kann als nicht-gestationales Choriokarzinom (primäres Choriokarzinom) und Gestationschoriokarzinom kategorisiert werden. Primäres Choriokarzinom ist bei Männern hoch invasiv und extrem selten. Es kann weiter unterteilt werden in Gonadenchoriokarzinom und extragonadales Choriokarzinom basierend auf Herkunft und primärer Stelle (1,2). Die am häufigsten verwendeten Chemotherapien sind EMA / CO (Etoposid, Methotrexat, Actinomycin D, Cyclophosphamid und Vincristin) und TP (Paclitaxel und Cisplatin), aber fortgeschrittenes männliches primäres Choriokarzinom ist unempfindlich gegen Chemotherapie und hat eine schlechte Prognose mit einem mittleren Gesamtüberleben von nur etwa einem halben Jahr (3,4). Hierin analysierten wir retrospektiv zwei Patienten mit fortgeschrittenem männlichem primärem Choriokarzinom, von denen einer allein eine Chemotherapie erhielt und an fortschreitender Krankheit starb, der andere Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie erhielt und ein vollständiges Ansprechen erzielte, und während der 36-monatigen Nachbeobachtung wurde kein Rezidiv beobachtet. Bisher wurde keine erfolgreiche Behandlung des männlichen primären Choriokarzinoms mit Pembrolizumab berichtet. Wir wollen das begrenzte Ansprechen des männlichen primären Choriokarzinoms auf die Chemotherapie sowie das günstige Ansprechen auf Pembrolizumab bei Patienten mit hoher Expression des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) auf Tumorzellen hervorheben. Wir präsentieren den folgenden Fall gemäß der Pflegerichtlinie (5).

Fallpräsentation

Patient 1

Ein 26-jähriger Mann wurde im August 2016 wegen Husten und Hämoptyse für mehr als 20 Tage in das zweite Xiangya-Krankenhaus der Central South University eingeliefert. Er hatte keine besondere medizinische, familiäre oder psychosoziale Vorgeschichte. Die körperliche Untersuchung zeigte eine leichte beidseitige Schwellung der Brust und eine Atrophie des linken Hodens. Der Serum-Tumormarker-Nachweis zeigte, dass β-HCG 29,1 mIU / ml betrug (normal < 3,0 mIU / ml). Die kontrastverstärkte Computertomographie (CT) des Brustkorbs ergab eine vordere obere mediastinale Masse und mehrere Knötchen in beiden Lungen. Die Serumsexhormonuntersuchung zeigte niedrige follikelstimulierende Hormonspiegel (0,05 mIU / ml, normal 0,95–11,95 mIU / ml) und luteinisierendes Hormon (0,25 mIU / ml, normal 1,14–8,75 mIU / ml) und hohe Prolaktinspiegel (63,74 ng / ml, normal 3,46–19,40 ng / ml), Östradiol (378,48 pg / ml, normal 11.00-44,00 pg / ml) und Progesteron (1,79 ng / ml, normal 0,10–0,20 ng / ml). Bei ihm wurde nach CT-gesteuerter perkutaner transthorakaler Aspirationsbiopsie der vorderen Mediastinalmasse ein primäres mediastinales Choriokarzinom diagnostiziert (Abbildung 1A, B). Nach 4 Zyklen Erstlinien-Chemotherapie mit EMA / CO (Tag 1, Actinomycin D 0, 5 mg, Etoposid 100 mg / m2 und Methotrexat 100 mg / m2, dann 200 mg / m2 über 12 h; Tag 2, Actinomycin D 0, 5 mg, Etoposid 100 mg / m2 und Leucovorin 15 mg) (4 Dosen, 24 h nach der ersten Verabreichung von Methotrexat); tag 8, Vincristin 1 mg / m2 und Cyclophosphamid 600 mg / m2 alle 2 Wochen) wurden die Symptome von Husten und Hämoptyse gelindert, der Score der Eastern Cooperative Oncology Group auf 1 gesenkt und die Prolaktin-, Östradiol- und Progesteronspiegel normalisierten sich wieder. Während der Chemotherapie entwickelte der Patient eine Myelosuppression Grad 3 und schweres Erbrechen, die sich nach Behandlung mit rekombinantem humanem Granulozyten-stimulierendem Faktor und Aprepitant besserten. Die Krankheit entwickelte sich jedoch bald mit häufigem Husten, Hämoptyse, erhöhtem Serum-β-HCG und multiplen Hirnmetastasen. Er reagierte nicht auf 2 Zyklen des TP-Regimes (Tag 1, Paclitaxel 175 mg / m2 und Cisplatin 75 mg / m2, alle 3 Wochen). Sein Serum-β-HCG stieg weiter an und Symptome einer intrakraniellen Hypertonie wie Kopfschmerzen, Schwindel und Erbrechen waren vorhanden. Der Patient brach anschließend die Behandlung ab und starb im Februar 2017 mit einem Gesamtüberleben von 6,5 Monaten.

Abbildung 1 Pathologische und immunhistochemische Bilder der vorderen Mediastinalmasse. Runde und spindelförmige maligne Zellen, offensichtlicher Nukleolus und pathologische Kernteilung (A) (H& E, ×100); immunhistochemie fand Positivität für humanes Choriongonadotropin (B) (× 100).

Patient 2

Ein 40-jähriger Mann wurde im September 2016 wegen einer linken Nackenmasse und Bauchschmerzen für 1 Monat in das zweite Xiangya-Krankenhaus der Central South University eingeliefert. Es war bekannt, dass der Patient Hepatitis C und einen rechten Leistenbruch hatte, und der Rest der medizinischen, familiären oder psychosozialen Vorgeschichte war unauffällig. Vor einem Monat litt er unter wiederholten Bauchschmerzen, die durch Oxycodon / Paracetamol (5 mg / 325 mg, viermal täglich) gelindert wurden. Die körperliche Untersuchung zeigte Bauchschmerzen und einen schmerzlosen Knoten im Nacken. Bei ihm wurde durch pathologische Untersuchung der linken Halsmassenbiopsie ein primäres Halschoriokarzinom diagnostiziert (Abbildung 2A, B, C). Die Serumtumormarkeruntersuchung zeigte, dass sein β-HCG-Spiegel 39.097 mIU / ml betrug und 18F-Fluorodesoxyglucose (FDG) -Positronen-Emissions-Tomographie-CT (PET-CT) (Abbildung 3) vergrößerte Lymphknoten mit erhöhter FDG-Aufnahme im ganzen Körper und mehrere Knoten mit erhöhter FDG-Aufnahme in beiden Lungen zeigte (Abbildung 3A, B, C, D). Nach Erhalt von 3 Zyklen EMA / CO-Chemotherapie (Tag 1, Actinomycin D 0, 5 mg, Etoposid 100 mg / m2 und Methotrexat 100 mg / m2, dann 200 mg / m2 über 12 h; Tag 2, Actinomycin D 0, 5 mg, Etoposid 100 mg / m2 und Leucovorin 15 mg) (4 Dosen, 24 h nach der ersten Verabreichung von Methotrexat); Tag 8, Vincristin 1 mg / m2 und cyclophosphamid 600 mg / m2 alle 2 Wochen), war das β-HCG-Serum des Patienten auf 19.063 mIU / ml gesunken, aber eine verbesserte CT zeigte keine signifikanten Veränderungen in den mehrfach vergrößerten Lymphknoten im ganzen Körper und mehreren Knötchen in beiden Lungen. Außerdem hatte er immer noch Bauchschmerzen. Der Patient erhielt dann Second-Line-TP (Tag 1, Paclitaxel 175 mg / m2 und Cisplatin 75 mg / m2, alle 3 Wochen) für 3 Zyklen. Die CT zeigte eine stabile Erkrankung und sein Serum-β-HCG war auf 20.102 mIU / ml angestiegen. Seine Bauchschmerzen hatten sich immer noch nicht gebessert. Die Immunhistochemie zeigte, dass das Expressionsniveau von PD-L1 auf den Tumorzellen 40% betrug. Daher wird eine Third-Line-Chemotherapie (Tag 1, Gemcitabin 2.000 mg, Fluorouracil 600 mg und Leucovorin 600 mg, Fluorouracil 3.500 mg) durchgeführt kontinuierliche intravenöse Infusion über 46 h; tag 8, Gemcitabin 2.000 mg alle 3 Wochen) in Kombination mit Pembrolizumab (Tag 9, 200 mg alle 3 Wochen) wurde über 3 Zyklen verabreicht. Nach dieser Behandlung sank das β-HCG-Serum des Patienten auf den normalen Bereich und seine Bauchschmerzen verbesserten sich signifikant. Er erhielt dann weitere 3 Zyklen und PET-CT zeigte, dass die mehrfach vergrößerten Lymphknoten am ganzen Körper verschwanden und mehrere Lungenknoten ohne FDG-Aufnahme signifikant reduziert waren (Abbildung 3E, F, G, H). Die Kombinationstherapie wurde gut vertragen, der Patient entwickelte eine Myelosuppression Grad 2 und leichte Übelkeit, und es gab keine Hinweise auf unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Pembrolizumab wie Schilddrüsenfunktionsstörungen, Myositis und Pneumonitis. Anschließend wurde dem Patienten eine Erhaltungs-Pembrolizumab-Monotherapie (200 mg alle 3 Wochen) verabreicht. Serum-β-HCG wurde überwacht und während des Follow-ups wurde in regelmäßigen Abständen eine verbesserte CT durchgeführt, und über 36 Monate hinweg wurde kein Rezidiv beobachtet (Abbildung 4). Die klare Zeitleiste von zwei Patienten einschließlich Behandlungsprozess und Ergebnisse wurden in Abbildung 5 gezeigt.

Abbildung 2 Pathologische und immunhistochemische Bilder der linken Halsmasse. Bösartige Zellen werden im lymphatischen Gewebe mit Blutung, Zellnekrose und Gefäßkrebsembolus beobachtet (A) (H & E, × 100); Immunhistochemie fand Positivität (40%) für programmierte Todesliganden 1 (B) (× 100); und humanes Choriongonadotropin (C) (× 100).

Abbildung 3 PET / CT bei Aufnahme zeigte vergrößerte Lymphknoten mit erhöhter FDG-Aufnahme (SUVmax = 20.6) am ganzen Körper und mehrere Knötchen mit erhöhter FDG-Aufnahme (SUVmax = 15.5) in beiden Lungen (A, B, C, D). PET / CT nach Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie zeigte, dass die multiplen vergrößerten Lymphknoten am ganzen Körper verschwanden und multiple Lungenknoten ohne FDG-Aufnahme signifikant reduziert waren (E, F, G, H).

Abbildung 4 Der Serum-β-HCG-Trend während der Behandlung. Der Pfeil zeigt den Beginn von Pembrolizumab an. HCG, menschliches Choriongonadotropin.

Abbildung 5 Die Zeitleiste von zwei Patienten. HCG, humanes Choriongonadotropin; CT, Computertomographie; EMA/CO, Etoposid; Methotrexat; Actinomycin D; Cyclophosphamid und Vincristin; TP, Paclitaxel und Cisplatin; G + F, Gemcitabin; Fluorouracil und Leucovorin; PD-L1, programmierter Todesligand 1; PET-CT, Positronen-Emissions-Tomographie-CT.

Das primäre Choriokarzinom ist eine seltene und aggressive Malignität mit schlechter Prognose. Es tritt normalerweise in der Mittellinie des Körpers auf, einschließlich des Retroperitoneums, des Mediastinums und der Zirbeldrüse, und koexistiert häufig mit anderen bösartigen Tumorkomponenten wie Teratomen, Dysgerminomen oder Spermatozytomen (6,7). Patienten haben häufig einen signifikant erhöhten β-HCG-Serumspiegel, und männliche Patienten haben häufig andere spezifische Anzeichen, einschließlich Feminisierung der Brust, Hodenatrophie und Libidoverlust (8). Hämatogene Metastasen treten normalerweise früh auf, und die Lunge ist die häufigste Metastasierungsstelle (9). Das männliche primäre Choriokarzinom schreitet rasch voran, mit einem medianen Gesamtüberleben von nur 7,7 Monaten und einer 1-Monats-Mortalitätsrate von 23,8% (10). Der β-HCG-Serumspiegel kann als guter Indikator für Diagnose, Prognose und therapeutische Wirkung verwendet werden. Weibliches Choriokarzinom reagiert empfindlich auf Chemotherapie, und das EMA / CO-Regime ist die erste Wahl (3). Cisplatin, Etoposid und Bleomycin können bei Patienten mit Keimzelltumorkomponenten verwendet werden (11). Paclitaxel, Isophosphamid, Phosphoadenamin, Platinmittel und Epirubicin können für die Zweitlinientherapie ausgewählt werden (12,13). Derzeit gibt es kein Standard-Chemotherapieregime für männliches primäres Choriokarzinom, und die für weibliches Choriokarzinom üblichen hochintensiven Chemotherapieregime werden im Allgemeinen verwendet. Wie in diesen beiden Fällen beobachtet, ist das männliche primäre Choriokarzinom jedoch unempfindlich gegenüber einer Chemotherapie allein. Da beim männlichen primären Choriokarzinom noch kein zielgerichtetes Treibergen identifiziert wurde, sollten Kliniker auf der Grundlage der traditionellen Chemotherapie andere Methoden untersuchen, um die Effizienz und Prognose zu verbessern, z. B. eine Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab oder monoklonalen PD-1 / PD-L1-Antikörpern.

Pembrolizumab ist ein potenter, hochselektiver, vollständig humaner IgG4-Anti-PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitor, der T-Zellen aktivieren kann, um Tumorzellen abzutöten, indem er die Bindung des PD-1-Rezeptors an PD-L1 / 2 blockiert. Studien haben seine Wirksamkeit bei mehreren fortgeschrittenen malignen Erkrankungen bestätigt, und die Expression von PD-L1 wird als wichtiger Biomarker zur Vorhersage der Wirksamkeit angesehen (14,15). Studien haben gezeigt, dass die PD-L1-Expression bei Choriokarzinomen signifikant höher ist als bei embryonalen Karzinomen, Spermatozytomen und anderen Arten von extragonadalen Keimzelltumoren, und ihre erhöhte Expression ist mit einer schlechten Prognose verbunden (16). Es gab einen früheren Bericht über ein weibliches Choriokarzinom, das mit Pembrolizumab behandelt wurde und bei dem die Patientin ein vollständiges Ansprechen erzielte (17). Darüber hinaus haben präklinische Studien gezeigt, dass eine Chemotherapie die Antitumor-Immunantwort verstärkt, indem sie Tumorantigene hochreguliert, die Reifung dendritischer Zellen induziert und regulatorische T-Zellen hemmt (18), was darauf hindeutet, dass Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie eine vielversprechende Option sein könnte. Die Morbidität des männlichen primären Choriokarzinoms ist jedoch extrem gering, was es schwierig macht, groß angelegte klinische Studien durchzuführen, um die optimale Population für die Pembrolizumab-Behandlung auszuwählen. Bei anderen malignen Erkrankungen haben sich die Expression von PD-L1 auf Tumorzellen, die Tumormutationslast (TMB) und die hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) als Biomarker für die Vorhersage der Wirksamkeit von Pembrolizumab erwiesen (19). Es war bedauerlich, dass wir bei unserem zweiten Patienten keinen TMB- und MSI-Status festgestellt haben, daher war nicht bekannt, ob diese beiden Indikatoren eine prädiktive Wirksamkeit bei männlichem primärem Choriokarzinom hatten. Für diese seltene Krankheit können wir uns bei der Auswahl der optimalen Population nur auf andere Malignome beziehen, und die Kliniker können versuchen, den TMB- oder MSI-Status zu erkennen, wenn der Patient eine negative PD-L1-Expression auf Tumorzellen hatte. Es ist auch wichtig zu beachten, dass die dramatischen Wirkungsgrade von Pembrolizumab häufig mit Nebenwirkungen einhergehen. Obwohl die Verträglichkeit und Sicherheit unseres zweiten Patienten im Allgemeinen gut waren, wurde allgemein berichtet, dass Pembrolizumab schwere oder tödliche immunbedingte unerwünschte Ereignisse wie Kardiotoxizität, Pneumonitis und neurologische Toxizitäten verursachen kann (20), und Früherkennung und Management sind entscheidend für die Verbesserung der Patientenergebnisse. Die PD-L1-Expression bei unserem zweiten Patienten betrug 40%, was zur Verabreichung von Pembrolizumab führte. Nach 6 Zyklen Chemotherapie in Kombination mit Pembrolizumab erreichte der Patient ein bildgebendes und biochemisches vollständiges Ansprechen. Pembrolizumab wurde anschließend zur Erhaltungstherapie angewendet und es wurde kein Rezidiv gefunden. Daher hat Pembrolizumab sein Potenzial als neue Behandlungsoption für das refraktäre männliche primäre Choriokarzinom weiter unter Beweis gestellt.

Schlussfolgerungen

Es gibt derzeit keine Standardbehandlung für männliches primäres Choriokarzinom. Wir haben das refraktäre männliche primäre Choriokarzinom erfolgreich mit Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt. Dies könnte eine neue Behandlungsoption für diese Krankheit sein und legt nahe, dass die Expression von PD-L1 wichtig ist. Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um Beweise für Pembrolizumab bei der Behandlung dieser seltenen Krankheit zu liefern.

Danksagungen

Finanzierung: Keine.

Fußnote

Interessenkonflikte: Alle Autoren haben das ICMJE Uniform Disclosure Form ausgefüllt (verfügbar unter http://dx.doi.org/10.21037/tcr.2020.02.05). Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.

Ethische Erklärung: Die Autoren sind für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich, um sicherzustellen, dass Fragen im Zusammenhang mit der Genauigkeit oder Integrität eines Teils der Arbeit angemessen untersucht und gelöst werden. Der Patient erhielt eine schriftliche Einverständniserklärung zur Veröffentlichung dieses Manuskripts und aller begleitenden Bilder.

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