Elimination von Kokain und Metaboliten in Plasma, Speichel und Urin nach wiederholter oraler Verabreichung an menschliche Freiwillige
Chronische Verabreichung von lipophilen Arzneimitteln kann zu Akkumulation und verlängerter Elimination während der Abstinenz führen. Es wurde vorgeschlagen, dass Kokain und / oder Metaboliten in Speichel und Urin für einen längeren Zeitraum nach langfristiger, hochdosierter Verabreichung nachgewiesen werden können. Die Auswirkungen der chronischen oralen Kokainverabreichung bei gesunden Probanden mit Kokainmissbrauch in der Vorgeschichte wurden untersucht. Die Probanden wurden auf einer geschlossenen klinischen Station untergebracht und erhielten in bis zu 16 täglichen Sitzungen orales Kokain. In jeder Sitzung erhielten Freiwillige fünf gleiche Dosen orales Kokain mit 1 h zwischen den Dosen. Über die Sitzungen hinweg wurde Kokain in aufsteigenden Dosen von einer Anfangsdosis von 100 mg (500 mg / Tag) bis zu 400 mg (2 g / Tag) verabreicht, wobei es um 25 mg / Dosis / Sitzung (125 mg / Sitzung) anstieg. Die Teilnahme an der Studie wurde beendet, wenn kardiovaskuläre Sicherheitsparameter überschritten wurden. Plasma- und Speichelproben wurden periodisch während der Dosierungssitzungen und während der einwöchigen Entzugsphase am Ende der Studie entnommen. Alle Urinproben wurden während der gesamten Studie gesammelt. Die Proben wurden durch Festphasenextraktion auf Kokain und Metaboliten analysiert, gefolgt von einer gaschromatographisch-massenspektrometrischen Analyse im SIM-Modus. Die Nachweisgrenze für jeden Analyten lag bei etwa 1 ng/ml. Die gemessenen Analyten umfassten Benzoylecgonin (BZE), Ecgoninmethylester, Kokain, Benzoylnorecgonin, Norcocain, m- und p-Hydroxycocain sowie m- und p-Hydroxybenzoylecgonin. Zur Bestimmung der pharmakokinetischen Parameter von Plasma und Speichel wurde eine nicht-kompartimentale Analyse eingesetzt. Die Eliminationshalbwertszeiten im Urin für Kokain und Metaboliten wurden durch Konstruieren von ARE-Plots (verbleibende auszuscheidende Menge) bestimmt. Es wurden zwei Phasen der Ausscheidung von Kokain und Metaboliten im Urin beobachtet. Während des Entzugs wurde eine anfängliche Eliminationsphase beobachtet, die dem nach akuter Dosierung beobachteten Eliminationsmuster ähnelte. Die mittleren (N = 6) Plasma-, Speichel- und Urin-Kokain-Eliminationshalbwertszeiten waren 1.5 +/- 0.1 h, 1.2 +/- 0.2 h, und 4.1 +/- 0.9 h, beziehungsweise. Für drei Probanden betrug die mittlere Kokain-Eliminationshalbwertszeit im Urin für die terminale Phase 19.0 +/- 4.2 h. Es gab einige Schwierigkeiten bei der Bestimmung, ob eine terminale Eliminationsphase für Kokain für die verbleibenden drei Probanden aufgrund von Interferenzen durch hohe Konzentrationen von BZE vorhanden war. Eine terminale Eliminationsphase wurde auch für Kokainmetaboliten mit Schätzungen der Halbwertszeit im Bereich von 14,6 bis 52,4 h beobachtet. Diese Daten deuten darauf hin, dass sich Kokain bei chronischem Konsum im Körper ansammelt, was zu einer verlängerten terminalen Eliminationsphase für Kokain und Metaboliten führt.
