5 Cosas que debe Saber Sobre la cronoterapia

La cronoterapia, el tratamiento de una enfermedad que incorpora los ritmos y ciclos naturales del cuerpo, se ha estudiado desde la década de 1980, pero recientemente ha cobrado impulso debido en parte a la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2017 a Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young por su trabajo sobre los ritmos circadianos. Su descubrimiento de los mecanismos moleculares que controlan el ritmo circadiano ha hecho que la cronoterapia se convierta en un tema de interés primordial para quienes investigan las implicaciones terapéuticas de esta conexión circadiano-cancerosa.

1. La cronoterapia tiene como objetivo mitigar los efectos secundarios de la quimioterapia al alinear la administración de medicamentos con el ritmo circadiano del cuerpo.

También conocido como ciclo de sueño / vigilia, el ritmo circadiano es un reloj interno que hace que el cerebro y todos los ciclos biológicos circulen entre intervalos de alerta y somnolencia. Los ritmos circadianos comprenden varios elementos que influyen en estos intervalos, incluidos los hábitos alimenticios, la temperatura corporal y la duración del sueño, así como factores externos como la oscuridad y la ligereza. La cronoterapia consiste en sincronizar el momento en que se administran los medicamentos contra el cáncer con el ritmo circadiano natural del paciente con el objetivo de mitigar los efectos secundarios y maximizar la eficacia del medicamento. Esto implica administrar medicamentos cuando las células sanas son menos propensas a la toxicidad de estos medicamentos o cuando las células cancerosas son más vulnerables a los efectos del medicamento.

2. Trabajar en turnos de noche o experimentar un desfase horario frecuente puede ser cancerígeno.

En un estudio realizado por Davis, Mirick y Stevens en el Fred Hutchinson Cancer Research Center en Seattle, Washington, se encontró que la exposición a la luz durante la noche se relaciona con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama. Los investigadores observaron los hábitos de sueño de 813 mujeres que trabajaban en turnos de cementerio 10 años antes del diagnóstico. En comparación con los controles, las mujeres que trabajaron en turnos nocturnos durante la década anterior al diagnóstico tuvieron un 60% más de probabilidades de desarrollar cáncer de mama. También hubo una correlación directa entre el número de horas trabajadas durante los turnos nocturnos y el riesgo de cáncer de mama. El estudio observó que evitar dormir durante el tiempo en que sus niveles nocturnos de melatonina están en su punto máximo es un posible carcinógeno.

El desfase horario frecuente es otro posible carcinógeno relacionado con ritmos circadianos alterados. En un estudio realizado por Kettner y colegas de la Facultad de Medicina Baylor en Houston, Texas, se observó que los ratones con jet lag se diagnosticaban con más frecuencia con tumores de ovario, linfoma de células B, tumores pancreáticos y carcinoma hepatocelular, entre otros cánceres. En este estudio se observó que la alteración circadiana crónica se relacionó con un aumento del riesgo de cáncer, crecimiento neoplásico e inestabilidad genómica. Debido a que los ratones tienen ritmos circadianos diferentes a los humanos, el papel del desfase horario en el riesgo de cáncer en los seres humanos aún requiere investigación; sin embargo, se propone que la interrupción circadiana repetitiva asociada con el desfase horario conduce a disfunción neuroendocrina y debilitamiento metabólico general, lo que lleva a un mayor riesgo de desarrollar cáncer.

3. Actualmente, solo hay un ensayo clínico activo sobre cronoterapia en los Estados Unidos.

A pesar del creciente interés en la cronoterapia tras el Premio Nobel del año pasado, actualmente solo se está llevando a cabo un estudio en los Estados Unidos sobre cronoterapia. Este ensayo clínico, titulado “Un Estudio de Viabilidad Aleatorizado que Evalúa la Cronoterapia con Temozolomida para Gliomas de Alto Grado”, se está llevando a cabo en la Universidad de Washington en St.Louis, Missouri, por Jian Campian y sus colegas, y se espera que se complete en 2020. La temozolomida se eligió como fármaco de quimioterapia para el ensayo debido a su asociación con el daño al ADN. A través del uso de la cronoterapia, los investigadores esperan descubrir si el momento en que se administra la temozolomida influye en su toxicidad o eficacia. Los 30 participantes en el ensayo tomarán temozolomida a las 8 AM u 8 PM y, aunque es demasiado pronto para obtener resultados concluyentes, Campian afirma que, hasta ahora, tomar temozolomida a las 8 PM en lugar de a las 8 AM ha reducido los efectos secundarios del medicamento.

4. Si eres una persona de la mañana o de la noche, puede influir en la eficacia de la quimioterapia.

Mientras que el estudio de Campian ha observado que el tiempo de dosificación de 8 PM parece ser óptimo para la mayoría de los pacientes, el tiempo más efectivo para la administración de un medicamento no es universal, sino más bien específico para el ritmo circadiano individual del paciente. Tu ritmo circadiano individual se conoce como tu cronotipo, que, en su forma más básica, es si eres una persona de la mañana o una persona de la noche. Cada persona tiene intervalos individuales de alerta y somnolencia, que se correlacionan con la actividad molecular interna. Por lo tanto, la cronoterapia debe personalizarse para cada paciente específico, incluso si un cierto tiempo es mejor para la mayoría de los pacientes en promedio. La decodificación del cronotipo personal puede ayudar a descubrir el momento óptimo para ir a la cama con el fin de obtener la mejor noche de sueño, o en este caso, el momento óptimo para tomar medicamentos antineoplásicos para que su toxicidad esté en su punto más bajo y su efectividad en su punto más alto.

No solo los seres humanos tienen tiempos óptimos para la administración de medicamentos, sino que los medicamentos en sí mismos tienen tiempos específicos en los que serán más efectivos. Debido a que cada clase de quimioterapia tiene un método individualizado de destrucción de células, cada fármaco también tiene una ventana de tiempo en la que es más productivo. Por ejemplo, se ha observado que el fluorouracilo, una quimioterapia administrada para tratar varios tipos de cáncer, funciona mejor durante la noche, mientras que el oxaliplatino, un medicamento que se usa con más frecuencia para tratar el cáncer colorrectal avanzado, funciona mejor durante la tarde. Francis Lévi, MD, PhD, investigador en cronoterapia de la Universidad de Warwick en Coventry, Reino Unido, ha investigado el papel de estos fármacos en el cáncer colorrectal metastásico y ha observado que la cronoterapia produce efectos tóxicos significativamente menores.

5. Puede cambiar el ritmo circadiano del cuerpo o incluso interrumpir el reloj de un tumor para que la cronoterapia sea factible para la implementación diaria.

Mientras que el tema de la cronoterapia ha ganado popularidad recientemente, hay muchas trampas en la investigación de la cronoterapia que han sido un obstáculo para los resultados clínicos. Un factor principal ha sido la naturaleza invasiva de la adquisición de biopsias tumorales, así como el costo y el tiempo que implica. Por esta razón, muchos investigadores están buscando biomarcadores en lugar de muestras de tumores para investigar los efectos de la cronoterapia. Por ejemplo, la actigrafía de muñeca, la temperatura de la piel y las muestras de sangre y saliva se han identificado como formas relativamente efectivas de identificar si el cuerpo de un paciente está alerta o en reposo. Sin embargo, se necesitan biomarcadores más precisos y completos para investigar la cronoterapia individualizada.

En un intento de eludir las trampas que han hecho que la cronoterapia sea menos factible para la implementación diaria, los investigadores han investigado formas de manipular los ritmos circadianos para hacer que la cronoterapia sea más práctica para el uso del paciente. Esto puede implicar iluminación ambiental, cambiar gradualmente los horarios de sueño, tomar suplementos de melatonina o alterar los hábitos dietéticos o de ejercicio.

Además de cambiar el ritmo circadiano del paciente, se puede manipular el reloj circadiano del tumor en sí. Kiessling y sus colegas del Instituto Universitario de Salud Mental Douglas en Montreal, Canadá, descubrieron que inyectar esteroides a los tumores puede restaurar la función de reloj en las células cancerosas y, en consecuencia, reducir el crecimiento tumoral. Se encontró que la inyección del glucocorticoide dexametasona restauraba la expresión del gen reloj en las células de melanoma B16, lo que resultó en una reducción del 33% en el tamaño del tumor en poco más de una semana. Se observó que el uso de esteroides inhibe la proliferación de células cancerosas, lo que sugiere que los pacientes pueden aprovechar los beneficios de la cronoterapia sin interrumpir sus horarios diarios.

Avanzando

Aunque la cronoterapia se ha asociado principalmente con tratamientos contra el cáncer, su uso en otros campos médicos también presenta beneficios. En un estudio realizado por Hermida y colegas de la Universidad de Vigo en Pontevedra, España, se observó que la cronoterapia era eficaz en el tratamiento de la hipertensión. Hermida utilizó la actigrafía de muñeca como biomarcador para identificar los ritmos circadianos de los pacientes y, al mismo tiempo, controlar su presión arterial a través de sesiones de 48 horas. La administración de medicamentos antihipertensivos antes de dormir resultó en que el 37% de los pacientes tuvieran presión arterial controlada después de 3 meses, en comparación con solo uno de los 125 pacientes que recibieron medicamentos antihipertensivos por la mañana. La cronoterapia también puede ser útil en afecciones psiquiátricas como el trastorno bipolar. Wu y sus colegas de la Universidad de California, Irvine, encontraron beneficios significativos al tomar antidepresivos en tres intervalos específicos en los ritmos circadianos de los pacientes para lograr respuestas sostenidas a los medicamentos. Estudios como estos contribuyen a la amplia aplicabilidad de la cronoterapia y su potencial en un espectro de terapias farmacológicas.

El número relativamente bajo de ensayos clínicos de cronoterapia ha sido una barrera para los avances en el campo. Los defensores de la cronoterapia, como Chi Van Dang, MD, PhD, investigador del cáncer del Instituto Wistar en Filadelfia, Pensilvania, esperan que la investigación reciente sobre los ritmos circadianos impulse la cronoterapia a convertirse en un campo ampliamente investigado con una gran cantidad de ensayos controlados para demostrar su eficacia. En su presentación principal en septiembre pasado en el Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de la Salud en Bethesda, Maryland, Dang pidió a los oncólogos que alentaran la investigación y la implementación de la cronoterapia: “Yo diría que la evidencia muestra que hay un beneficio y no podemos ignorarlo. Solo tenemos que ser más inteligentes sobre cómo abordar los desafíos.”