837. Entrega Dirigida al colon de Vectores Virales Utilizando Conjugados Virus-Microbead para la Terapia Génica de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal
En el transcurso de los últimos años, hemos desarrollado una nueva tecnología de transferencia génica que permite la entrega segura y eficiente de vectores virales recombinantes a sitios objetivo para aplicaciones de terapia génica. En esta tecnología, las partículas virales se adhieren de forma estable a las superficies de las microperlas y luego se envían a los sitios objetivo en forma de conjugados virus-microperlas. Tales conjugados pueden infectar células a eficiencias equivalentes o incluso mayores que los vectores virales libres. En particular, la transducción de células diana, que son poco permisivas a la infección por vectores virales libres, se puede mejorar considerablemente, proporcionando a los vectores virales adjuntos un tropismo más amplio. Esta tecnología de transferencia de genes se está utilizando actualmente para desarrollar una estrategia de transferencia de genes para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Mediante el uso de un vector adenoviral que transporta el gen de un potente factor antiinflamatorio, la interleucina – 10 (IL-10), estamos preguntando si el vector adenoviral podría administrarse a lesiones inflamadas en el colon tras la administración intraocónica de conjugados virus-microbead mediante enema y si esto podría elevar los niveles locales de IL-10 en el colon para mejorar la colitis. Hemos demostrado mediante el uso de modelos de colitis de ratón que la administración intraocónica de vectores adenovirales que transportan el gen IL-10 de ratón en forma de conjugados virus-microperlas proporcionó una mejora mejorada de la colitis sobre los mismos vectores adenovirales que se administraron en forma libre. Esta mayor eficacia para la mejora de la colitis se deriva, principalmente, de la transducción mejorada del tejido colónico y la posterior producción de alto nivel de IL – 10 localmente en el colon inflamado. También hemos iniciado un estudio para comprobar si los vectores virales adeno-asociado (AAV) podría ser utilizado en forma de virus-microesferas conjugados para sus centrado entrega inflamados lesiones en el colon. Los experimentos con AAV portadores de un gen marcador sugieren que el uso de conjugados virus-microperlas puede mejorar la transducción de tejido colónico por AAV en un modelo de colitis de ratón. Ahora nos preguntamos si la administración intraocónica de AAV que transporta el gen IL-10 de ratón en forma de conjugados virus-microbead podría elevar los niveles locales de IL-10 para la mejora de la colitis mediante la transducción eficiente del colon inflamado. Estos resultados sugieren el potencial de esta tecnología de transferencia de genes para servir como una estrategia eficaz de terapia génica para la EII. Una clara ventaja de esta tecnología sobre otras estrategias de transferencia de genes mediadas por virus para el tratamiento de la EII, incluidas las que implican la administración sistémica de vectores virales, es que la administración de vectores virales y la posterior producción de IL-10 (u otras proteínas terapéuticas) se centra en lesiones inflamadas. Además, dado que todas las partículas virales están ancladas de forma estable a microperlas, se debe reducir al mínimo la entrega incontrolada de vectores virales y la posterior transducción de otros órganos. Estas características no solo deben maximizar la eficacia terapéutica, sino también mejorar la seguridad del uso de vectores virales.
