Actividad constitutiva de los receptores acoplados a proteínas G: causa de enfermedad y propiedad común de los receptores de tipo salvaje
El objetivo de esta revisión es proporcionar una visión general sistemática de los receptores acoplados a proteínas G constitutivamente activos (GPCR), un área en rápida evolución en la investigación de transducción de señales. Discutiremos mecanismos, herramientas farmacológicas y enfoques metodológicos para analizar la actividad constitutiva. El modelo de dos estados define la actividad constitutiva como la capacidad de una GRCP para someterse a una isomerización independiente de los agonistas de un estado inactivo (R) a un estado activo (R*). Mientras que el modelo de dos estados explica los conceptos básicos de la actividad constitutiva de la GPCR y el agonismo inverso, hay cada vez más evidencia de múltiples conformaciones activas de la GPCR con actividades biológicas distintas. Como resultado de la actividad constitutiva de la GRCP, la actividad basal de la proteína G aumenta. Hasta ahora, se ha observado actividad constitutiva para más de 60 GPCR de tipo silvestre de las familias 1-3 y de diferentes especies, incluidos humanos y especies de animales de laboratorio de uso común. Además, se han identificado varios mutantes en GRCP de origen natural y causantes de enfermedades con una mayor actividad constitutiva en relación con las GRCP de tipo silvestre. El empalme alternativo, la edición de ARN, los polimorfismos dentro de una especie dada, las variantes de especies y el acoplamiento a proteínas G específicas modulan la actividad constitutiva de los GPCR, proporcionando múltiples interruptores reguladores para ajustar las actividades celulares basales. Las herramientas farmacológicas más importantes para analizar la actividad constitutiva son los agonistas inversos y Na (+) que estabilizan el estado R, y la toxina de tos ferina que desacopla las GPCR de las proteínas G(i)/G(o). La actividad constitutiva se observa a niveles bajos y altos de expresión de GPCR, en sistemas nativos y en sistemas recombinantes, y se ha reportado para GPCR acoplados a proteínas G(s), G(i) y G(q). La actividad constitutiva de los neurotransmisores GPCR puede proporcionar un soporte tónico para la actividad neuronal basal. Para la mayoría de las GPCR conocidas por ser constitutivamente activas, ya se han identificado agonistas inversos. Los agonistas inversos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neuropsiquiátricas y cardiovasculares y de enfermedades causadas por mutantes constitutivamente activos de la GPCR.
