Análisis clínico y patológico de la enfermedad de Crohn del colon, incluido un subgrupo con características similares a la colitis ulcerosa

Los datos clínicos y moleculares recientes apoyan la existencia de subtipos discretos de la enfermedad de Crohn, que se definen, en parte, por la localización anatómica predominante de la enfermedad. 13, 14 Estos subtipos fueron definidos más recientemente por un grupo de trabajo sobre enfermedades inflamatorias intestinales en Montreal, Canadá, en 2005, como parte del Congreso Mundial de Gastroenterología.13 Los subtipos definidos por este grupo de trabajo son enfermedad ileal terminal aislada (L1), enfermedad colónica aislada (L2), enfermedad ileal y colónica combinada (L3) y enfermedad gastrointestinal superior (L4).13, 14 Desafortunadamente, se sabe poco sobre las manifestaciones clínicas, epidemiológicas y, en particular, patológicas de los pacientes con enfermedad de Crohn colónica aislada, y esto está en parte relacionado con el hecho de que la mayoría de los estudios previos sobre la enfermedad de Crohn colónica no han distinguido con precisión a los pacientes con inflamación colónica aislada de aquellos con inflamación colónica y ileal combinada.15, 16, 17 Además, la historia natural de los pacientes aislados con enfermedad de Crohn colónica, después de la resección, es en gran medida desconocida.

El objetivo de este estudio fue evaluar las características clínicas y patológicas, y el resultado, de los pacientes con enfermedad de Crohn limitada al colon en la presentación inicial en comparación con los pacientes con enfermedad de Crohn ileocolónica, y determinar las características clínicas y patológicas de un subgrupo de pacientes con enfermedad de Crohn colónica en los que las manifestaciones patológicas del colon se asemejan histológicamente a la colitis ulcerosa debido a la ausencia de compromiso mural. Clínicamente, nuestros resultados mostraron que los pacientes con enfermedad de Crohn colónica aislada se presentaban a una edad significativamente mayor en el momento del diagnóstico (37 años) y tenían una duración de colitis significativamente menor antes de la resección quirúrgica, en comparación con los pacientes con enfermedad de Crohn ileocolónica al inicio de la enfermedad (duración media de la colitis, 7,7 frente a 13 años; P=0,05). Desde el punto de vista patológico, se observaron varias diferencias entre los pacientes con enfermedad de Crohn de colon aislada y los pacientes con enfermedad de Crohn ileocolónica. Los pacientes con enfermedad de Crohn colónica aislada mostraron una proporción significativamente mayor de casos con colitis subtotal o total, o colitis del lado izquierdo, en comparación con los pacientes con enfermedad de Crohn ileocolónica que presentaron enfermedad colónica predominantemente del lado derecho. Además, los pacientes con enfermedad de Crohn colónica aislada mostraron significativamente menos estenosis / estenosis y adherencias pericolónicas, y un número significativamente menor de casos con enfermedad más grave en el colon proximal que en el distal. Los agregados linfoides perivasculares y la metaplasia pilórica también fueron significativamente más y menos comunes, respectivamente, en pacientes con enfermedad de Crohn colónica aislada en comparación con la enfermedad de Crohn ileocolónica. Aunque no fue estadísticamente significativo, los pacientes con enfermedad de Crohn colónica aislada mostraron una tendencia hacia un número general más bajo de características principales macroscópicas y microscópicas de la enfermedad de Crohn. Finalmente, una pequeña proporción de pacientes de ambos grupos (14 y 13%, respectivamente), mostraron cambios inflamatorios limitados a la mucosa típica de la colitis ulcerosa (enfermedad de Crohn similar a la CU). Estos pacientes eran significativamente más jóvenes que aquellos con enfermedad de Crohn clásica con afectación mural. En general, no se observaron diferencias con respecto al desarrollo de desenlaces adversos entre los pacientes con enfermedad de Crohn aislada frente a los pacientes con enfermedad de Crohn ileocolónica en el momento de la presentación inicial, o entre los pacientes con enfermedad de Crohn similar a la colitis ulcerosa frente a los pacientes con afectación mural. Sobre la base de estos resultados, concluimos que los pacientes con enfermedad de Crohn colónica aislada en la presentación inicial muestran características clínicas y patológicas discretas, lo que respalda la clasificación de Montreal de la enfermedad de Crohn.

Nuestro estudio es el primero en realizar un análisis patológico detallado de la enfermedad de Crohn colónica aislada y comparar las características directamente con la enfermedad de Crohn ileocolónica en la presentación inicial. Sin embargo, varios otros estudios predominantemente clínicos evaluaron a pacientes con enfermedad de Crohn colónica aislada, y en algunos de esos estudios se realizaron análisis patológicos menos exhaustivos.25, 26, 27 Por ejemplo, en 2003, Morpurgo et al25 evaluaron las características clínicas y (seleccionadas) patológicas, y el resultado después de la cirugía, de 92 pacientes con enfermedad de Crohn del colon en la presentación inicial. En ese estudio, los pacientes se separaron específicamente en dos categorías amplias con base en la presencia o ausencia de granulomas. Los pacientes con granulomas o enfermedad segmentaria en el momento de la presentación mostraron una tasa de recidiva significativamente más alta después de la cirugía que los pacientes sin granulomas o con pancolitis. Además, de manera similar a los resultados de nuestro estudio actual, estos autores observaron que la mayoría de los pacientes con pancolitis (81%) tenían compromiso colónico aislado en la presentación inicial en comparación con los pacientes con colitis segmentaria (37%) que, en cambio, revelaron una mayor prevalencia de compromiso extracolónico. Desafortunadamente, los resultados del estudio de Morpurgo et al son difíciles de comparar con los nuestros debido a las diferencias en el diseño del estudio y los criterios de ingreso. Por ejemplo, se incluyeron algunos pacientes con cirugía previa y aquellos con enfermedad extracolónica en la presentación inicial. Además, no se realizó una evaluación patológica detallada de las características similares a la enfermedad de Crohn en el colon y una comparación con el colon en pacientes con enfermedad de Crohn ileocolónica.

En el único otro estudio que evaluó específicamente a pacientes con enfermedad de Crohn colónica aislada, Hancock et al26 investigaron la asociación de ciertos polimorfismos genéticos con la localización y el comportamiento de la enfermedad. En ese estudio de 135 pacientes, la enfermedad de Crohn colónica aislada fue más común en mujeres y no fumadores, y mostró una tasa de prevalencia estadísticamente más alta del alelo DRB1*0103 en comparación con los pacientes con enfermedad de Crohn sin compromiso colónico. Desafortunadamente, en ese estudio, solo 20.el 7% de los pacientes se sometieron a resección de colon y en ninguno se realizó análisis patológico. Sin embargo, los autores observaron que los pacientes con enfermedad de Crohn colónica aislada presentaban menos estenosis que los pacientes sin afectación colónica (3,7 frente al 26%). Nuestro estudio documentó una menor prevalencia de estenosis en el colon de pacientes con enfermedad de Crohn aislada en comparación con el colon de pacientes con enfermedad de Crohn ileocolónica (26 vs.58%), a pesar de que nuestra tasa general de estenosis (38%) fue mayor que la observada en el estudio de Hancock et al. Una posible razón de esta discrepancia puede deberse al hecho de que todos los pacientes de nuestra cohorte se sometieron a una resección de colon, lo que puede haber dado lugar a un sesgo hacia los pacientes con enfermedad más grave, ya que la formación de estenosis es una indicación importante para la cirugía en pacientes con enfermedad de Crohn. Curiosamente, Hancock et al26 informaron que los pacientes con enfermedad de Crohn colónica con polimorfismo alélico DRB1*0103 se asociaron con un intervalo de tiempo más corto entre el diagnóstico del paciente y la cirugía, un resultado que también observamos en nuestros pacientes con enfermedad de Crohn colónica aislada en comparación con aquellos con enfermedad de Crohn ileocolónica.

Sin embargo, los resultados de ambos estudios, incluidos los de nuestro estudio actual, apoyan la teoría emergente de que hay subtipos biológicos discretos de la enfermedad de Crohn definidos por la localización de la enfermedad.14 Hay otras pruebas que apoyan esta teoría.13 Por ejemplo, aparte de las diferencias en las características clínicas y demográficas, y los factores de riesgo como el tabaquismo (que muestra una mayor tasa de prevalencia en pacientes con enfermedad ileal), otros han observado otras diferencias en la patología, como una incidencia menor (o mayor) de enfermedad perianal y una incidencia menor de estenosis y enfermedad penetrante/fistulante, en pacientes con enfermedad de Crohn colónica aislada.13, 26, 28, 29, 30, 31, 32 Aparte de los resultados de HLA DRB1*0103 observados por Hancock et al26,también se ha demostrado que otros loci de susceptibilidad a la enfermedad de Crohn, como NOD 2, enfermedad inflamatoria intestinal 5, NOD 1, Isle 23R y ATC16L1 están asociados con la enfermedad de Crohn.13, 33, 34, 35, 36, 37 Desafortunadamente, ninguno de estos estudios moleculares correlacionó la presencia de polimorfismos o mutaciones con subtipos patológicos específicos de la enfermedad de Crohn.

La evidencia a favor de la enfermedad de Crohn colónica que representa un subtipo clínico patológico específico también se deriva de los resultados de los estudios de resultados. Por ejemplo,en el estudio mencionado anteriormente por Hancock et al26, el riesgo acumulado de cirugía para pacientes con enfermedad de Crohn colónica fue de 32,8% a los 10 años frente a 90% para pacientes con enfermedad ileal. De hecho, en algunos estudios, el riesgo de cirugía para pacientes con enfermedad del colon se aproxima a las tasas reportadas para pacientes con colitis ulcerosa.22, 23, 24 Otros estudios han observado un mayor riesgo de recurrencia sintomática de pacientes con enfermedad de Crohn del colon.38, 39 Por ejemplo, en un estudio de cohorte poblacional de 833 pacientes con colitis de Crohn realizado por Bernell et al, el riesgo acumulado a 10 años de recidiva sintomática fue de 58 y 47%, respectivamente, después de una colectomía con anastomosis ileorrectal y resección colónica segmentaria, respectivamente.38 En ese estudio, la presencia de enfermedad perianal, anastomosis ileorrectal y resección segmentaria fueron factores de riesgo independientes para recidiva postoperatoria. Otros estudios han demostrado que algunas características patológicas, como los granulomas, pueden estar relacionadas con la recidiva después de la cirugía; sin embargo, esto es controvertido.40, 41, 42 Además,aparte del estudio de Morpurgo et al25, estos estudios no evaluaron específicamente la enfermedad de Crohn colónica aislada.

En nuestro estudio actual, no observamos ninguna diferencia significativa en el desarrollo de resultados adversos en pacientes con enfermedad de Crohn colónica aislada en comparación con pacientes con enfermedad de Crohn ileocolónica en la presentación inicial. En general, el 44% de los pacientes con enfermedad de Crohn colónica aislada mostraron al menos un resultado adverso en comparación con el 44% de los pacientes con enfermedad de Crohn ileocolónica. Además, no pudimos detectar una asociación entre características patológicas mayores o menores específicas o una combinación de ellas y el desenlace en ninguno de los dos grupos de pacientes, incluida la presencia o ausencia de enfermedad perianal o granulomas.

El resultado de los pacientes con colitis de Crohn que se han sometido a un procedimiento de anastomosis ileal–anal (‘bolsa’) también es controvertido.22, 23, 24, 43, 44 Algunos estudios muestran una tasa baja aceptable de complicaciones, morbilidad y falla de la bolsa,22, 23, 24, mientras que otros han mostrado resultados pobres.43, 44 En general, las complicaciones de la bolsa y las tasas de fracaso oscilan entre el 35 y el 90%.22, 23,24, 43, 44 Aunque algunos estudios han mostrado un mejor desenlace para pacientes con colitis de Crohn sin enfermedad perianal o compromiso del intestino delgado, 23 otros estudios no han encontrado características clínicas o patológicas que predicen el desenlace después de un procedimiento de anastomosis anal con bolsa ileal.43 En nuestro estudio actual, 20 pacientes con enfermedad de Crohn colónica aislada y 10 pacientes con enfermedad de Crohn ileocolónica en la presentación inicial se sometieron a un procedimiento de anastomosis bolsa–anal ileal, debido a un diagnóstico preoperatorio incorrecto de colitis ulcerosa o colitis indeterminada. Ninguno de estos pacientes presentó ruptura anastomótica o fístulas, ambas complicaciones que pueden requerir derivación de bolsa o resección. Además, la pouchitis crónica (resistente a los antibióticos) se desarrolló en solo el 15 y el 20% de los pacientes de cada uno de los dos grupos, respectivamente. Desafortunadamente, ninguna de las características patológicas, como la presencia o ausencia de granulomas, enfermedad perianal, úlceras fisurantes, inflamación transmural o granulomas, fueron predictivas de complicaciones de la bolsa, incluida la presencia o ausencia de compromiso del intestino delgado al inicio de la enfermedad. Los pacientes con enfermedad de Crohn colónica aislada mostraron un resultado similar al de aquellos con enfermedad de Crohn ileocolónica. De todos modos, estos datos sugieren que muchos pacientes con enfermedad de Crohn colónica tienen un buen éxito después del procedimiento de anastomosis anal con bolsa ileal, y esto puede considerarse una opción de tratamiento viable para los pacientes que son resistentes a la ileostomía permanente.

Otro resultado interesante de nuestro estudio es que identificamos a 16 pacientes con enfermedad de Crohn (14% en total) en los que el colon solo presentaba afectación mucosa, sin características murales tradicionales de la enfermedad de Crohn, como agregados linfoides transmurales, úlceras profundas o fisurantes, tractos sinusales o fístulas. Estos casos representaron el 14 y el 13% de los pacientes aislados con enfermedad de Crohn colónica y enfermedad de Crohn ileocolónica, respectivamente. Este subgrupo de pacientes con enfermedad de Crohn se ha denominado anteriormente “colitis de Crohn superficial” o “colitis de Crohn similar a la colitis ulcerosa”.1, 4, 19, 20, 21, 27 No se identificaron características clínicas, patológicas o de desenlace que difirieran significativamente entre los pacientes con enfermedad de Crohn tipo colitis ulcerosa y los pacientes con afectación mural, excepto por la edad del paciente, en la que el primer grupo era significativamente más joven en el momento del diagnóstico (23 frente a 35 años, P=0,02). En nuestro estudio, la mayoría de los pacientes con enfermedad de Crohn tipo colitis ulcerosa tenían afectación del colon del lado izquierdo (50%) y solo dos (13%) tenían pancolitis. Curiosamente, 7 de los 16 pacientes (44%) tenían granulomas, y en 1 de estos pacientes, esta fue la única característica macroscópica/microscópica similar a la enfermedad de Crohn identificada en el colon. Sin embargo, el desenlace de estos pacientes no difirió significativamente de aquellos sin granulomas, como lo notificaron previamente Morpurgo et al.25 Con respecto al desenlace, se debe señalar que cuatro de los pacientes con enfermedad de Crohn tipo colitis ulcerosa tuvieron un procedimiento de anastomosis ileal-anal, y ninguno desarrolló complicaciones que requirieran resección de la bolsa. Aunque cuatro pacientes desarrollaron fístulas, tres de esas fístulas surgieron en pacientes con compromiso ileal en la presentación inicial.

Solo dos estudios previos han evaluado pacientes con enfermedad de Crohn “superficial” o similar a la colitis ulcerosa y, desafortunadamente, uno de ellos se publicó solo en forma de resumen.19, 20 En 1989, McQuillan y Appelman20 describieron a 10 pacientes con “enfermedad de Crohn superficial”, caracterizada por cambios inflamatorios limitados a la mucosa y submucosa. Estos pacientes no presentaron inflamación transmural, o solo una inflamación mínima, y la ausencia de fisuras que se extendían más allá de la submucosa. Sin embargo, a diferencia de nuestro grupo de pacientes con enfermedad de Crohn similar a la colitis ulcerosa, solo dos de los pacientes en ese estudio tenían la enfermedad limitada “casi en su totalidad al colon”, mientras que los otros ocho estaban confinados en su mayoría al intestino delgado. Además, cinco de los pacientes en el estudio de McQuillan y Appelman tenían enfermedad de Crohn transmural típica en otras partes de muestras de resección previas, y cuatro tenían enfermedad de Crohn transmural típica en otras partes de la muestra de resección actual del paciente. Esto es diferente de los pacientes con enfermedad de Crohn, similar a la colitis ulcerosa, en nuestro estudio, en el que ninguno tenía participación mural (por definición). Harpaz et al19 también reportaron 10 casos de colitis de Crohn superficial en forma abstracta. Estos pacientes se describieron como “extremadamente similares a la colitis ulcerosa”, mostraron compromiso del colon de manera continua y ausencia (o casi ausencia) de inflamación microscópica en la submucosa superficial, pero a diferencia de nuestro estudio, esos pacientes se definieron por la presencia de granulomas diagnósticos similares a sarcoides. Sin embargo, los pacientes tenían una edad media de diagnóstico similar a la de nuestro estudio (26 años), y una alta proporción de pancolitis. Dos de sus casos también tenía graves y histológico participación del íleon. Por lo tanto, tanto los resultados de nuestro estudio como los de series pequeñas previas, sugieren que algunos subtipos de enfermedad de Crohn pueden afectar solo la mucosa y la submucosa superficial.

En resumen, los resultados de nuestro estudio demuestran que los pacientes con enfermedad de Crohn colónica aislada en la presentación inicial muestran características clínicas y patológicas distintas en comparación con el colon de los pacientes que presentan afectación ileal y colónica. Un subgrupo de pacientes con enfermedad de Crohn muestra compromiso del colon que se asemeja histológicamente a la colitis ulcerosa. Se deben realizar estudios adicionales para determinar si la histología del colon en pacientes con enfermedad de Crohn colónica está relacionada con el desarrollo de malignidad, el fenotipo molecular y el resultado específico, de forma prospectiva.