Avances en antagonistas patentados de los receptores CB1 para la obesidad

La obesidad se está convirtiendo en una preocupación mundial y debe abordarse seriamente. Más de 1,9 mil millones de adultos tienen sobrepeso y más de 650 millones de personas son obesas. Sorprendentemente, la obesidad y el sobrepeso matan a más personas que el problema del bajo peso . Las opciones farmacológicas limitadas para el tratamiento de la obesidad podrían ser una razón para un mayor número de muertes.

El control de la dieta, el ejercicio, los medicamentos y la cirugía invasiva son algunas de las estrategias actuales utilizadas para el control de la obesidad. Todas estas estrategias son efectivas, pero todas sufren de uno u otro problema. El último procedimiento, la “embolización arterial bariátrica”, se considera una alternativa al resto de otros métodos de control, en los que se bloquea la arteria principal que suministra sangre al fondo del ojo. Esto corta el suministro de sangre al fondo de ojo, lo que reduce la liberación de la hormona peptídica, la grelina, que actúa en el hipotálamo y, en última instancia, reduce la sensación de hambre . También se está diseñando un nuevo dispositivo que tiene la capacidad de bloquear el flujo de calorías al cuerpo al vaciar parcialmente el estómago. El uso de globos gástricos también está aprobado. Se están preparando nuevas formulaciones con fentermina en dosis bajas y lorcaserina de liberación prolongada para mejorar la eficacia de estos medicamentos. Desafortunadamente, todas estas han demostrado ser soluciones temporales al problema crónico de la obesidad .

Actualmente, solo cinco medicamentos/formulaciones aprobados están disponibles para el control de la obesidad. Orlistat es un inhibidor de lipasa pancreática de acción periférica, conocido por reducir la absorción de grasa ingerida, pero sufre de efectos secundarios gastrointestinales. Qsymia ® es una combinación de amina simpaticomimética supresora del apetito fentermina y topiramato anticonvulsivo. Contrave ® es otra combinación de dos fármacos, el bupropión, un inhibidor de la recaptación de dopamina y norepinefrina, y la naltrexona, un antagonista de los receptores opioides utilizado para el tratamiento de la adicción. La lorcaserina es un agonista selectivo del receptor de serotonina 2c (5HT-2c), que es responsable de la estimulación de los receptores 5HT-2c en el centro de control del apetito del cerebro. Y el último es liraglutida, un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón . Aunque estos cinco medicamentos / formulaciones están aprobados para el propósito, no son tan efectivos. Por lo tanto, se están realizando esfuerzos para el descubrimiento de nuevos agentes contra la obesidad con un perfil de eficacia y seguridad mejorado.

Rimonabant, un antagonista selectivo de los receptores endocannabinoides CB1, desarrollado por Sanofi–Aventis (París, Francia) como Acomplia®, fue aprobado por primera vez en el mercado europeo en el año 2006 para el tratamiento de la obesidad, pero tuvo que ser retirado en un lapso de 2 años debido a sus efectos secundarios psiquiátricos. El 8 de octubre de 2010, Abbott Laboratories (IL, EE.UU.) anunció la retirada del mercado estadounidense de la sibutramina, un inhibidor dual de la recaptación de serotonina y norepinefrina, debido a su mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos y su baja eficacia .

Receptor cannabinoide 1: un objetivo para el tratamiento de la obesidad

El sistema endocannabinoide participa en la regulación del metabolismo y la homeostasis energética . Los receptores cannabinoides 1 (CB1) y 2 (CB2) son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G. Los receptores CB1 centrales están bien distribuidos en el hipotálamo. Las señales orexígenas / anorexígenas están reguladas por receptores CB1 centrales, modulando así el equilibrio energético y el comportamiento de alimentación que, en última instancia, controla la ingesta de alimentos. Los receptores CB1 también se distribuyen en tejidos periféricos, como el intestino, el hígado, los hepatocitos y los tejidos adiposos blancos. El receptor CB1 también controla varias funciones cognitivas, motoras, emocionales y sensoriales, y media la liberación de neurotransmisores . La obesidad inducida por la dieta se observa debido a la síntesis de ácidos grasos, iniciada por la activación de los receptores CB1 hepáticos, lo que demuestra que los receptores CB1 periféricos también están involucrados en la obesidad .

El diseño de antagonistas seguros de los receptores CB1

La retirada de rimonabant debido a sus efectos secundarios psiquiátricos tuvo un impacto negativo en el programa de investigación que implicó el descubrimiento de nuevos antagonistas de los receptores CB1 de tipo rimonabant. Recientemente, esta tendencia ha cambiado y los investigadores han comenzado a centrarse en el desarrollo de antagonistas de los receptores CB1 que tienen una capacidad limitada o nula para cruzar la barrera hematoencefálica . Para evitar efectos psiquiátricos adversos, un compuesto debe diseñarse de manera que sea menos hidrofóbico y de naturaleza más polar para que sea impenetrable en el SNC y permanezca localizado solo en los tejidos periféricos . JD5037, un agonista inverso CB1R y AM6545, un antagonista neutro, son compuestos interesantes, ya que están restringidos periféricamente y conservan la capacidad de reducir la obesidad sin tener efectos secundarios centrales. Se ha encontrado que la administración crónica de JD5037 es más efectiva que AM6545 para disminuir la ingesta de alimentos, el peso corporal y la adiposidad sin ingresar al cerebro. Esto hace que el JD5037 sea un agente ideal contra la obesidad que reduce el riesgo cardiometabólico. El área de superficie polar y la hidrofobicidad gobiernan principalmente la difusión pasiva de una molécula a través de la barrera hematoencefálica. Los compuestos con una superficie polar <60Å podrían penetrar fácilmente en la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, se están haciendo esfuerzos para diseñar compuestos que tengan una superficie más polar de modo que un compuesto se restrinja a la región periférica, eliminando solo los efectos secundarios del SNC .

Antagonistas de receptores CB1 patentados

Los antagonistas de receptores CB1 descubiertos en la última década han sido patentados por diferentes grupos, a saber, Jenrin Discovery (PA, EE.UU.), Sanofi–Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Green Cross Corporation (Corea del Sur), Mitsubishi Tanabe Pharma (Japón), Merck y Compañía. (NJ, USA), Merck Sharp & Dohme Corp, 7TM Pharma (Dinamarca), Eli Lilly y Compañía (EN USA), Schering Corporation (NJ, USA), de la Universidad de Connecticut (CT, USA), Amorepacific Corporation (Seúl, Corea del Sur) y AstraZeneca AB (reino unido). Estos grupos tienen compuestos patentados con armazones de azetidina, azuleno, imidazol, imidazolina, morfolina, piperazina, pirrol, pirazol, pirazolina, pirrolidina, piridina, pirimidina, purina, tiofeno y triazol . En las secciones siguientes se destacan algunos compuestos importantes de cada categoría.

Jenrin Discovery, con sede en Estados Unidos, tiene un programa de investigación de larga data para identificar antagonistas de receptores CB1 restringidos periféricamente. Esta compañía ha presentado el mayor número de patentes relacionadas con los antagonistas de los receptores CB1 que cubren compuestos de la serie de pirazoles en la patente WO2009/033125A1, sulfonamida y carboxamida novedosas que contienen derivados de pirazolina en la patente US2007/0259934A1, N-fenil-5-fenil-pirazolina-3-ilamidas sustituidas en la patente US2009/0286758A1 y derivados de pirazolina diastereoméricos en tres patentes diferentes WO2014018695A1, US8680131B2, US20140031404A1. También se han reclamado nuevos derivados de purinas en las patentes US20100041650A1 y US8252791B2. Las aminoazetidinas sustituidas se afirman en la patente US20110160179A1 como antagonistas de los receptores CB1 de acción periférica con efectos secundarios menores o nulos en el SNC. Aunque Jenrin Discovery ha patentado algunos compuestos que contienen purinas, un grupo de investigación del Instituto Research Triangle también ha patentado derivados de difenil purina restringidos periféricamente en WO2013/123335A1, con compuesto N-(1-(8-(2-clorofenil) – 9 – (4-clorofenil)-9H-purin-6-il) piperidin-4-il)-2-ciclohexilacetamida con un valor Ki de 0.00193 µM y relación de selectividad (CB1/CB2) de 1223, como el compuesto más potente entre los derivados de purinas patentados.

Sanofi, una multinacional farmacéutica francesa anteriormente conocida como Sanofi-Aventis, tiene el segundo mayor número de patentes después del descubrimiento de Jenrin, sobre antagonistas de los receptores CB1. El equipo de Sanofi ha afirmado una serie de nuevos derivados de tiofeno-2-carboxamida en la patente US2011 / 0183960A1 que tienen 1-({4-(2,4-diclorofenil)-5 2 2-tienil}carbonil) – 4-fenilpiperidina-4-carboxamida con un valor de CI50 de 0,5 µM como el compuesto más potente. Los derivados de pirrol se patentaron en WO2009/141532A2, WO2009/141533A2, US2011/0144157A1, US2011 / 0152320A1, US8383666B2 y US8680102B2. Entre los derivados que contienen pirrol, el compuesto más activo, 1 methyl 1-metil-1H-pirrol-2-carbonil]-4-(4-fluorobencilamino)piperidina-4-carboxamida mostró un valor de CI50 de 0,5 µM. El 26 de agosto de 2010, Sanofi-Aventis presentó una patente US2011 / 0053908A1, que se publicó el 3 de marzo de 2011. En esta patente, el 4 2 2-trifluorometilbenzonitrilo derivado de azetidina mostró la actividad más alta con un valor Ki de 0,002 µM.

En las patentes WO2012/030170A3 y US2013/0158025A1, Amorepacific Corp., con sede en Corea del Sur, afirmó que los nuevos derivados de pirazolopirimidina actuaban como antagonistas periféricos de los receptores CB1. Entre las series reportadas, ((S)-1-(3-(4-chlorophenyl)-7-(3-fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazolopyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2-yl) el metanol mostró un valor CI50 de 0,004 µM. La 4-Metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida como antagonista cannabinoide neutro CB1 ha sido patentada en dos patentes diferentes, WO2009/124950A2 y US2011/0028517A1, por un grupo de investigación de España, Laboratorios Del Dr. Esteve. En el año 2007, AstraZeneca AB, con sede en Suecia, patentó derivados de bencimidazol como antagonistas CB1 en WO2007/145563A1. Entre las series de compuestos reportadas, la 1-({2-terc-butil-1 1 1H-bencimidazol-5-il}carbonil) – N-ciclopropilpiperidina-3-carboxamida mostró la actividad más alta con un valor Ki de 0,01917 µM. Un grupo de Eli Lilly & Co. han patentado 1,5-difenil-pirrolidina-2-ones en las patentes WO2008 / 070305A2, WO2009/131815A1, US2011/0034484A1, US8168659B2 y US8420654B2. Compuesto (3R, 5R)-3–5–1-(4-el cloro-fenil-pirrolidin-2-one mostró la actividad más alta con un valor Ki de 0.00091 µM con una relación de selectividad (CB1/CB2) superior a 15.000.

Green Cross Corporation, conocida como GC Pharma, una empresa biofarmacéutica surcoreana, ha patentado varios compuestos que contienen pirazol como agonistas/antagonistas inversos del receptor CB1 para el tratamiento de la obesidad y los trastornos metabólicos relacionados con la obesidad a través de WO2008/039023A1, US2008/0081812A1, WO2009/078498A1, WO2010/035915A, US7875647B2 y US8309584B2. El compuesto más potente, 2-(2-(2-chloropheyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-(methylsulfonyl)-2H-pyrazol-5-yl)-5-(1-trifluoromethylcyclobutyl)-1,3,4-el tiadiazol mostró un valor CI50 de 0,87 nM. En el año 2008, el mismo grupo también patentó algunos derivados de heteroaril imidazol como antagonistas de los receptores CB1 en la patente WO2008/105607A1. 1-((2-(2,4-Dichlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-(5-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole, el compuesto más potente con anillo de oxadiazol en la cuarta posición del anillo de imidazol mostró un valor de CI50 de 1.114 nM. Otro surcoreano, Hanmi Pharm. Co. patentó algunos derivados novedosos de 1,5-diaril-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamina en el año 2014. Según la patente WO2014/208939, los compuestos inventados mostraron actividad antagonista de los receptores CB1 con alta selectividad para los tejidos periféricos. Compuesto (2S)-1-(4-chlorophenyl)-N'((4-chlorophenyl)sulfonyl)-5-(2-thiophenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboximidamido)-3-la metilbutanamida mostró un valor CI50 de 3 nM. Janssen Pharmaceutica NV, con sede en Bélgica (actualmente conocida como Janssen Research and Development, una parte de Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development), patentó tetrahidro-lH-1,2,6-triaza-azulenos en la patente US8012957B2 como antagonistas de los receptores CB1. Compuesto (8E)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-8-(4-fluoro-benzylidene)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-4,5,7,8-tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene-6-el éster terc-butil de ácido carboxílico mostró una inhibición del 52% a una concentración de 0,2 µM.

En las patentes US2010 / 0029697A1 y US2010/0063032A1, Merck y Co. Inc., supuestamente derivados sustituidos de piridopirimidina. El compuesto más potente de la serie, la 2-terc-butil-7-(2-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)piridopirimidina, mostró un valor de CI50 de 0,0006 µM. En otra patente WO2008 / 094476A1, se han reclamado piranopiridinas sustituidas. Los derivados de 3-alquilazetidina sustituidos también han sido patentados con actividad central en las patentes US20070123505A1 y US7906652B2. El compuesto 3-2-metilpropil]azetidin-1-il)metil]benzo-nitrilo presentó un valor CI50 inferior a 1 µM con una selectividad de 100 veces. En el año 2009, Vernalis Research Ltd, con sede en el Reino Unido, también patentó derivados de carboxamida de azetidina en EP1620395B1. En la serie, el compuesto 3 N N-(terc-butil)azetidina-1-carboxamida mostró un valor Ki de 0,0006 µM. Merck and Co. Inc., también han afirmado que las piperazinas sulfoniladas son moduladores de los receptores cannabinoides-l en la patente US2009 / 0247499A1. El compuesto más potente 4-(4-trifluorometilfenil-acetil)-1-((3-ciclopropil-5-trifluorometil-fenil)sulfonil)piperazina ofrecía un valor IC50 de 0,00124 µM. Un equipo de Merck Sharp & Dohme Corp (anteriormente conocida como Schering Corporation) que opera como filial de Merck & Co. Inc., han reclamado algunas furopiridinas sustituidas en la patente EP2146997B1. El compuesto más potente, N-(6-(2-chloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furopyridine-3-yl)-2-hydroxyacetamide fue encontrado para tener un valor de IC50 de 0,4 nM.

La empresa biotecnológica 7TMN Pharma A/S, con sede en Dinamarca, en sus patentes WO2008/059207A1, US8173680B2, US2010/0292273A1, WO2008/074982A1 y US8124634B, ha descrito moduladores de receptores cannabinoides con un andamio de pirazol como compuestos de acción periférica. El compuesto más potente entre ellos fue el 1 – (2,4-diclorofenilo)-5-(4-(4-cianobut-1-inil)fenil)-4-mercapto-N-(piperidina-1-il) 1H-pirazol-3-carboxamida un valor Ki de 0,35 nM con una relación de selectividad de 22 a 480 para los receptores CB1. En el año 2010, investigadores de la Universidad Nacional Tsing Hua en su patente, US20100144734A1, afirmaron que los derivados del 1,2,3-triazol eran nuevos antagonistas de los receptores cannabinoides-1. La 2-(4,5-Bis(2,4-diclorofenil-2H-1,2,3-triazol-2-il)-N-(4-fluorobencil)acetamida mostró la actividad más alta de la serie con un valor de CI50 de 11,6 nM con una selectividad significativa para CB1 sobre CB2.

Solvay Pharmaceuticals BV, un grupo de empresas con sede en Bélgica, ha reivindicado derivados de 1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida como antagonistas de los receptores CB1 en la patente EP1542678B1. The same group has also claimed 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives in EP1713475B1, 3,4-diaryl-(1H)-pyrazole-1-carboxamide derivatives in WO2010/012797A2, (5R)-1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamidine derivatives in US2011/0053983A1, as CB1 receptor antagonists. The most potent compound (4S,5S)-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-4-mercapto-N-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide among them showed the highest activity with an IC50 value of 7.52 nM. Solvay Pharmaceuticals BV también ha reivindicado en sus patentes, US7495108B2 y EP1725536B1, derivados de imidazolina con actividad antagónica a CB1. El compuesto más potente, 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida, mostró un valor de pA2 de 7,7.

Schering Corp. ha reclamado derivados de diaril morfolina en dos patentes diferentes, en otras palabras, WO2008/130616 A2 y US2010/0197564A1 y sustituyó piperazinas en otra patente, WO2009/005645A1, como antagonistas de los receptores CB1. Los derivados de diaril morfolina 2-(5-(2,4-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)morfolin-2-il)-N-(piridin-3-sulfonil)etanamina mostraron la actividad más alta con un valor Ki inferior o igual a 0,025 µM.

Tanabe Seiyaku Co. Ltd, una empresa japonesa con la patente WO2007 / 046548A1 y Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation con las patentes US8188097B2, EP2520577A1, WO2008/004698A3, US2009/0258867A1 y EP2035427, revelaron derivados de pirazolopirimidina como antagonistas de los receptores cannabinoides. El compuesto más potente de las series reportadas mostró un valor de CI50 inferior a 0.01 µM con una relación de selectividad CB1/CB2 de más de 500.

El Tribunal Universitario de la Universidad de Aberdeen (Aberdeen, Reino Unido) en la patente WO2012/117216A1 reveló amidas de ácido N-(arilalquilo)-1H-indol-2-sulfónico como moduladores alostéricos del receptor cannabinoide. El compuesto N-((4 ‘ -fluorobifenil-4-il)metil) – 1H-indol-2-sulfonamida mostró un valor de CI50 de 0,001 µM.

El Consejo de Administración de la Universidad de Arkansas (AR, EE.UU.) en la patente WO2013/106349A1 afirmó que los derivados que contienen aminoalquilindol eran antagonistas neutros de los receptores CB1. El (1-Butil-7-metoxi-3(naftalen-1-ilmetil)-1H-indol mostró un valor Ki de 15,4 nM. La Universidad de Arkansas y la Universidad de Kansas (KS, EE.UU.) reclamaron en su patente US2015/0266820A1 algunos aminoalquilindoles y compuestos relacionados como antagonistas neutros de los receptores CB1 para el tratamiento de la obesidad. En la patente WO2012/160006A1, los NIH y la investigación médica han afirmado que algunos compuestos esteroideos son antagonistas de los receptores CB1. se encontró que la 17α-metilpregnenolona era más efectiva que la pregnenolona como antagonista de los receptores CB1.

Estados Unidos, representado por el Secretario del Departamento de Salud y Servicios Humanos., Bethesda ha patentado derivados sustituidos de 4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carboximidamida en dos patentes diferentes, US2016/0257654A1 y WO2017/151802A1. El derivado más potente de la serie de compuestos reportados mostró un valor Ki de 2,7 nM.

En el año 2012, investigadores de la Universidad de Connecticut, con sede en los Estados Unidos, reclamaron en la patente US2012/0046280A1 análogos de heteropirrol, como imidazoles, tiazoles, oxazoles y pirazoles, que tenían actividad moduladora de los receptores cannabinoides CB1 y/o CB2. Los compuestos patentados tenían selectividad para los receptores CB1 o CB2, como antagonistas neutros, actuando preferentemente sobre los receptores CB1 en el sistema nervioso periférico, y/o actuando como donantes de óxido nítrico.

En resumen, si miramos hacia atrás en el viaje de los antagonistas de los receptores CB1 como agentes seguros contra la obesidad a partir de rimonabant, los investigadores han explotado una amplia variedad de andamios heterocíclicos que han llevado a la presentación de un gran número de solicitudes de patente. A fin de modificar la permeabilidad del SNC, se ha aumentado la superficie polar de las moléculas resultantes, lo que ha dado lugar a una mejora de las concentraciones de suero a cerebro de los compuestos de prueba. La relación de selectividad CB1/CB2 también se ha mejorado para un gran número de compuestos de prueba sintetizados. Desafortunadamente, el éxito ha eludido a los investigadores hasta ahora, ya que ninguno de los antagonistas de los receptores CB1 ha entrado en el mercado, pero es cuestión de tiempo cuando probemos los frutos de esta ardua investigación y tengamos un antagonista de los receptores CB1 de acción periférica como un medicamento eficaz contra la obesidad.