Base de datos de Enfermedades Raras
Los signos y síntomas pueden manifestarse a casi cualquier edad, desde antes del nacimiento hasta la vejez. Algunos individuos no tienen síntomas observables (asintomáticos); otros pueden desarrollar complicaciones graves, incluso potencialmente mortales. Algunos solo pueden desarrollar síntomas específicos, como migrañas aisladas o accidentes cerebrovasculares en la infancia o la edad adulta. La variabilidad y gravedad de los síntomas es significativa y la forma en que los trastornos relacionados con COL4A1/A2 afectarán potencialmente a un individuo puede ser única.
Los informes de casos clínicos sugieren un síndrome con hallazgos centrales característicos; sin embargo, mucho sobre el trastorno no se entiende completamente. Varios factores, como el pequeño número de casos identificados, la falta de estudios clínicos grandes y la posibilidad de que otros genes o factores influyan en el trastorno, dificultan el desarrollo de un cuadro completo de los síntomas y el pronóstico asociados. Por lo tanto, es importante señalar que existe un espectro muy amplio de presentaciones clínicas con diferentes órganos afectados en diferentes grados entre los pacientes.
Porencefalia Familiar Autosómica Dominante Tipo I
Los primeros informes de mutaciones en COL4A1 en humanos fueron en pacientes con porencefalia autosómica dominante y un estudio más reciente encontró que se encontraron mutaciones en COL4A1 en aproximadamente el 16% de los pacientes con porencefalia. La porencefalia se refiere a la formación de quistes o cavidades llenos de líquido dentro del cerebro. El tamaño y la ubicación de las cavidades cerebrales contribuyen a la variabilidad clínica. En algunas personas, pueden ocurrir complicaciones graves y potencialmente mortales en la infancia; en otros, solo pueden ocurrir complicaciones menores y la inteligencia no se ve afectada. Otras personas pueden no tener síntomas hasta bien entrada la edad adulta. Los síntomas que pueden ocurrir en individuos con porencefalia autosómica dominante tipo I incluyen migrañas, debilidad o parálisis de un lado del cuerpo (hemiparesia o hemiplejia), convulsiones, accidente cerebrovascular y distonía, un grupo de trastornos neurológicos caracterizados por contracciones musculares involuntarias que obligan al cuerpo a realizar movimientos y posiciones anormales, a veces dolorosos. Las migrañas pueden ocurrir con o sin aura. Aura se refiere a síntomas neurológicos adicionales que ocurren con, o a veces antes, del desarrollo de la migraña. Los bebés y niños afectados pueden presentar retrasos en alcanzar los hitos del desarrollo y diversos grados de discapacidad intelectual. Las características adicionales incluyen un desarrollo deficiente o ausente del habla, parálisis facial (paresia), espasmos musculares involuntarios (espasticidad) que resultan en movimientos lentos, rígidos y rígidos, defectos del campo visual e hidrocefalia, una afección en la que la acumulación excesiva de líquido cefalorraquídeo en el cráneo causa presión en los tejidos del cerebro, lo que resulta en una variedad de síntomas.
Enfermedad de Vasos Sanguíneos Pequeños Autosómicos Dominantes
En un estudio retrospectivo de 52 pacientes con mutaciones en COL4A1, se produjo un accidente cerebrovascular en el 17,3% de los sujetos y la RMN mostró anomalías en la sustancia blanca (63.5%), micro sangrados subcorticales (52,9%), porencefalia (46%), espacios agrandados alrededor de los vasos sanguíneos (19,2%) e infartos pequeños (13,5%). Este estudio demuestra claramente que las mutaciones de COL4A1 y COL4A2 causan enfermedad cerebrovascular clínicamente variable que incluye características características de la enfermedad cerebral de vasos pequeños. La enfermedad cerebral de vasos pequeños con hemorragia es probablemente un continuo más leve a partir de la porencefalia y presenta muchos de los mismos síntomas (con la excepción de las cavidades cerebrales). Los individuos afectados pueden no tener síntomas observables o solo migrañas aisladas con aura. Algunas personas afectadas pueden desarrollar debilidad o parálisis de un lado del cuerpo (hemiparesia o hemiplejia) y tener convulsiones. El síntoma principal es sangrado único o repetido dentro del cráneo (hemorragia intracraneal) que puede ocurrir sin causa (espontáneamente), después de un trauma o al tomar medicamentos que retardan la coagulación de la sangre (anticoagulantes).
Además de los efectos de una mutación COL4A1 o COL4A2 clara, grandes estudios genéticos informaron asociaciones para COL4A1/A2 con aneurismas intracraneales, infarto de miocardio, calcificación arterial, rigidez arterial, hemorragias intracerebrales profundas, accidente cerebrovascular isquémico lacunar, volumen reducido de sustancia blanca y leucoencefalopatía vascular. En conjunto, estos estudios sugieren que ciertas variantes desconocidas de COL4A1 y COL4A2 podrían contribuir a la disfunción vascular crónica.
Signos y síntomas adicionales
Muchos pacientes con mutaciones en COL4A1 y COL4A2 tienen signos y síntomas adicionales que no incluyen la vasculatura cerebral. Algunos de estos pacientes han sido descritos como pacientes con síndrome de HANAC, que es un acrónimo de angiopatía hereditaria, nefropatía, aneurismas y calambres musculares. Las personas afectadas tienen enfermedad renal (nefropatía) que causa sangre en la orina (hematuria) que puede ser vista a simple vista (hematuria macroscópica) o solo visible cuando se analiza (hematuria microscópica). Algunas personas desarrollan quistes en el riñón. Los aneurismas son protuberancias o ampliaciones de un vaso sanguíneo causadas por el debilitamiento de la pared del vaso sanguíneo. En la mayoría de las personas, la enfermedad de los vasos sanguíneos pequeños en el cerebro no causa síntomas. Los calambres musculares dolorosos pueden ocurrir y pueden desarrollarse antes de los tres años de edad. Varios músculos pueden verse afectados y la fuerza muscular puede debilitarse. Sin embargo, estos hallazgos se pueden observar de forma independiente o en combinaciones, en muchos pacientes con mutaciones en COL4A1 y COL4A2.
Los trastornos relacionados con COL4A1/A2 también pueden estar asociados con una variedad de anomalías que afectan la parte frontal o posterior de los ojos. En la parte frontal del ojo, los pacientes pueden tener ojos anormalmente pequeños (microftalmia), cataratas (lentes turbias) y disgenesia del segmento anterior (Axenfeld-Rieger). Las cataratas, que son una opacidad de las lentes de los ojos, a menudo están presentes desde el nacimiento (congénitas) y pueden ser uno de los primeros signos identificables del síndrome. Axenfeld-Rieger es un conjunto de anomalías que afectan la parte frontal del ojo, incluido el iris (parte coloreada del ojo) y la córnea (córneas anormalmente pequeñas llamadas microcorneas), que es la membrana transparente que cubre los ojos. Los defectos de desarrollo en la parte frontal del ojo, que también incluyen las estructuras de drenaje ocular entre el iris y la córnea, pueden provocar un aumento de la presión en el ojo (presión intraocular elevada, o PIO). La elevación aguda o crónica de la PIO puede llevar al glaucoma, donde el aumento de la presión daña el nervio óptico, causando una pérdida de visión progresiva e irreversible. En la parte posterior del ojo, los individuos afectados también tienen torsión o distorsión (tortuosidad) de las arterias en la retina (tortuosidad arterial retiniana bilateral) como parte del síndrome o como un hallazgo aislado. La retina es la membrana sensible a la luz que recubre el interior de los ojos. Las células de la retina desencadenan impulsos nerviosos que van desde el nervio óptico hasta el cerebro para formar la vista. Las arterias retinianas anormales son propensas a romperse causando sangrado asociado con pérdida temporal de la visión o incluso desprendimientos de retina que pueden causar pérdida permanente de la visión.
Se ha notificado una variedad de signos y síntomas adicionales en individuos con trastornos relacionados con COL4A1/A2, que incluyen epilepsia de inicio infantil, anemia hemolítica (una condición caracterizada por bajos niveles de glóbulos rojos circulantes debido a su destrucción prematura que conduce a fatiga, debilidad, aturdimiento, mareos, irritabilidad, dolores de cabeza y color pálido de la piel), prolapso de la válvula mitral (colgajos de la válvula ubicados entre las cavidades cardíacas superior e inferior izquierda que se abultan o colapsan durante la contracción, lo que permite que la sangre vuelva a la aurícula izquierda).
Se han notificado otros pacientes con quistes en el hígado, latidos cardíacos irregulares (arritmia supraventricular) y fenómeno de Raynaud, que es en el que los dedos de las manos o de los pies se entumecen o tienen una sensación espinosa en respuesta al frío debido al estrechamiento de los vasos sanguíneos.
Trastornos cefálicos congénitos
Además de la porencefalia, puede haber otras formas de daño cerebral presente al nacer. Las personas con mutaciones en COL4A1 o COL4A2 también pueden desarrollar la formación de hendiduras o hendiduras en las dos mitades del cerebro (esquizencefalia) en las que faltan hemisferios cerebrales y se reemplazan con sacos llenos de líquido cefalorraquídeo (hortanencefalia), pliegues anormales en la superficie cerebral (polimicrogiria) o anomalías en la colocación normal de las células neuronales en el cerebro (defectos de laminación cortical).
