braquiterapia con Cesio-131 para metástasis cerebrales recurrentes: tratamiento de rescate duradero para enfermedades metastásicas previamente irradiadas

Discusión

Este estudio demuestra que la braquiterapia intraoperatoria con Cs-131 se puede administrar con éxito terapia de rescate para metástasis cerebrales recidivantes. Mientras que una actividad de semilla de 2.4 U se usa generalmente para tratar metástasis cerebrales recién diagnosticadas, usamos un nivel de actividad mediana más bajo de 2,25 U en el entorno de rescate para tener en cuenta la irradiación previa y evitar complicaciones asociadas con la toxicidad acumulada. Sin embargo, nuestro primer paciente fue tratado con una actividad de 3,01 U por semilla y desarrolló RN asintomático leve, evidente en la RM 5 meses después de la cirugía, y fue tratado con dexametasona. El ADC alrededor de la cavidad en este paciente fue de 1,43 mm2/seg comparado con un ADC de materia blanca contralateral de 0,84 mm2/seg. Cuando se perdió para el seguimiento 7 meses después de la cirugía, su dosis de esteroides se redujo y permaneció asintomático. Al aprender de esta experiencia, disminuimos la actividad de las semillas y, por lo tanto, los pacientes posteriores fueron tratados con niveles más bajos de actividad de las semillas. Encontramos que este abordaje evitó edema postoperatorio significativo o RN y aun así proporcionó excelentes tasas de control local.

La mejora de la supervivencia en pacientes con enfermedad cerebral metastásica puede ir acompañada de una recaída local más frecuente que requiera tratamiento y manejo de las metástasis cerebrales recidivantes. Las opciones de terapia de rescate incluyen resección sola o resección seguida de terapia adyuvante( SRS o WBRT), repetición de SRS, WBRT y resección con braquiterapia intraoperatoria. En la mayoría de los casos, la cirugía sola ha demostrado ser insuficiente como tratamiento de rescate. La reirradiación presenta un enorme desafío, ya que plantea preocupaciones legítimas de exceder la tolerancia de los tejidos a la radiación e inducir RN.17,23 La RTTC, a la vez que reduce las tasas de recurrencia a 10-20%, disminuye la calidad de vida (CV) y produce déficits neurocognitivos.7,10,12,15,32,40 Por esta razón, se ha prestado atención al uso de radiación focal en forma de SRS o braquiterapia en pacientes que requieren rescate por metástasis cerebrales (Tabla 4).

El uso de SRS como terapia de rescate ha ido en aumento, y varias instituciones han adoptado esta técnica como un nuevo estándar de atención. Las tasas brutas de control local oscilan entre el 60% y el 87% 8,22,50,51, con tasas actuariales de control local a 1 año del 60% al 91% a 1 año.8,33,37,41,58 El objetivo ideal para la SR es una cavidad redonda pequeña, y las cavidades tumorales de forma irregular o de mayor tamaño (> 2 cm) presentan un desafío para desarrollar un plan de tratamiento con un alto grado de conformidad. De hecho, se ha demostrado que las cavidades tumorales más grandes tratadas con SRS posoperatorias tienen un control local deficiente como resultado de planes de tratamiento menos conformes.9 Además, en pacientes irradiados con SRS, el volumen de tejido irradiado es un claro predictor de RN sintomático.4,40 Por esta razón, la braquiterapia puede desempeñar una función en el tratamiento de tumores recidivantes grandes o de forma irregular. Nuestra mediana de diámetro de cavidad tumoral de 2,9 cm es significativamente mayor que la mediana de cavidades reportada en la mayoría de los estudios de SR, y sin embargo, nuestra tasa de control local es comparable. Además, sin casos de RN sintomático, la braquiterapia con Cs-131 es superior en comparación con toda la cohorte en los estudios SRS anteriores. Al examinar los estudios que proporcionan datos de desenlaces y efectos secundarios para tumores > 2 cm, las tasas más bajas de control local (91 vs 62% a 1 año8) y las tasas más altas de RN (1.6 frente a 7% 37) en esta cohorte, en comparación con tumores más pequeños, hace que los beneficios de la braquiterapia Cs-131 sean aún más evidentes.

La braquiterapia permite administrar una dosis alta de radiación a un área localizada con una caída de dosis muy pronunciada, cubriendo así un lecho tumoral irregular pero preservando el tejido cerebral normal adyacente.34,38 Se sabe que un índice de conformidad ≥ 0,8, descrito por Paddick, está asociado con fracaso local en un análisis multivariado en 1 estudio de pacientes tratados con SRS.56 Los autores de ese estudio plantean la hipótesis de que estos datos apoyan la justificación de la cirugía seguida de radioterapia administrada a la cavidad para el tratamiento de metástasis cerebrales. Todos nuestros pacientes tenían un índice de conformidad inferior a 0,8, aunque nuestro 1 paciente con recidiva local tenía un índice de conformidad de 0,7.

Tener una caída de dosis muy pronunciada es una característica que hace que la braquiterapia sea una opción bastante atractiva en pacientes que requieren terapia de rescate, ya que puede evitar causar RN en un cerebro expuesto previamente a la radiación. La braquiterapia también es más rentable que la RTT o la SR.53 Además, en aquellos pacientes que reciben cirugía como terapia de rescate inicial, existe una ventaja radiobiológica de administrar radioterapia inmediata para evitar la repoblación de células cancerosas, que generalmente ocurre aproximadamente 4 semanas después de la resección. La radiación de dosis continua de braquiterapia a 0,3-3,5 Gy/h inhibe la mitosis y hace que las células tumorales proliferantes se acumulen en G2, una fase radiosensible del ciclo celular.20 Hay menos resistencia a la radiorresistencia de las células hipóxicas tratadas con braquiterapia debido a la reparación deficiente del daño subletal bajo condiciones hipóxicas35 y la oportunidad de que las células hipóxicas se reoxigenen durante el tratamiento.20

Las críticas a la braquiterapia se han centrado en las altas tasas de RN notificadas en algunas series en las que la modalidad se utilizó para tratar metástasis recién diagnosticadas. En estas series se realizó una biopsia estereotáctica seguida de implantes permanentes a dosis altas25 y se realizó tratamiento para las lesiones recidivantes refractarias a la RTL5,48 o se administró RTL concurrente.El uso de braquiterapia para el control local de metástasis de resección reciente sin RTTC se ha notificado más recientemente. En esas series, la RN fue más común con el uso de braquiterapia temporal de dosis altas, como el balón en el sitio de la glía, y se notificó que se presentó a una tasa de 23%.En el entorno de braquiterapia permanente de dosis bajas continuas, Bogart et al. mostraron tasas de 0% de RN., la oms utilizó semillas de I–125 con actividad de 0,32 a 0,45 mCi y una dosis acumulada de 80 a 160 Gy utilizando una mediana de 13 semillas6,46, pero logró un control local de solo el 80%. Huang et al. reportaron una tasa de 21% de RN en su cohorte recién diagnosticada usando una mediana de 35 semillas de I-125, con una mediana de actividad de 0,30 mCi y una mediana de dosis de 800 Gy en la superficie (200 Gy a una profundidad de 1 cm), produciendo un control local reportado de 92%.25 Estos datos indican que una menor actividad de las semillas junto con una dosis de prescripción más baja disminuirá la tasa de RN con un impacto mínimo en el control local.

En el diseño del tratamiento con Cs-131 se tuvo en cuenta cuidadosamente la información mencionada, con el fin de minimizar la incidencia de RN en esta población de alto riesgo. La disminución de la actividad de las semillas de Cs-131 y la prescripción de la dosis en nuestro estudio no solo lograron una alta tasa de control local, sino que no se produjeron casos de RN sintomático, lo que se compara favorablemente con los estudios publicados de terapia de rescate para metástasis cerebrales (Tabla 4). Cabe señalar que la distinción entre el RN y la pseudoprogresión o recurrencia en las imágenes sigue siendo un desafío. Debido a que el ADC está correlacionado inversamente con la celularidad tumoral, varios estudios han propuesto el uso de técnicas de imágenes ponderadas por difusión para abordar este problema, y hemos utilizado este enfoque en nuestro estudio actual en ausencia de casos que requieran una resección que hubiera permitido la diferenciación patológica.9

La razón detrás del empleo de Cs-131 en lugar de I-125 radica en varias ventajas físicas y radiobiológicas de Cs-131. La alta energía media de Cs-131 de 29 keV permite que se implanten menos semillas radiactivas por volumen dado. Además, mientras que el I-125 tiene una tasa de dosis de 0,069 Gy/h, el Cs-131 tiene una tasa de dosis más alta de 0,342 Gy/h. En esencia, esto significa que después del implante con Cs-131, el 90% de la dosis se absorbe en 33 días, en contraste con solo el 32% de la absorción de dosis que ocurre con el I-125 en el mismo período de tiempo. Esta semivida corta de 9,69 días (en comparación con 59,4 días para el I-125) asegura una vida media más corta de la semilla radiactiva. Si la terapia sistémica se inicia después de la implantación de la semilla, la corta vida media del Cs-131 limita el tiempo durante el cual el paciente está expuesto a la radiación y a la terapia sistémica, lo que potencialmente minimiza la superposición de las toxicidades relacionadas con el tratamiento. Además, debido a que la contracción de la cavidad, un proceso poco conocido que mueve progresivamente las semillas con el paso del tiempo3,14,29,57,complica el uso de la braquiterapia, una fracción mayor de la dosis total administrada en el período temprano después de la cirugía evita que más tejido normal se exponga a la radiación. Nuestro grupo encontró una disminución no significativa en el volumen de la cavidad en el 1er mes después de la cirugía, el período en el que se administra la gran mayoría de la dosis de Cs-131.54 Un isótopo con una vida media más larga, como el I-125, continuaría administrando una dosis significativa durante más tiempo después de la cirugía, cuando el impacto de la dinámica cambiante de la cavidad podría ser más significativo.

Realizamos varias medidas para disminuir el grado de contracción de la cavidad una vez colocadas las semillas. Las semillas no se colocaron individualmente, sino que se sujetaron por cuerdas con resistencia a la tracción. Estas cuerdas alineaban la cavidad como bastones de barril, manteniendo una cierta cantidad de presión hacia afuera sobre la cavidad para evitar que colapsara. Del mismo modo, se colocó pegamento de fibrina sobre las semillas, no solo para evitar que se movieran, sino para crear presión adicional hacia afuera en la cavidad para evitar la contracción de la cavidad.54 Ya que la mayoría del efecto de masa del bulto tumoral se alivió después de la cirugía inicial, indicado por el 69.contracción del 6% en el volumen de la cavidad antes de la colocación de la semilla, el mantenimiento de un volumen residual más pequeño durante el período de tratamiento no comprometió el objetivo quirúrgico de aliviar el efecto de masa.

El éxito de la braquiterapia intracavitaria y las bajas tasas de RN deben verse atenuadas por el aumento de la tasa de complicaciones. La cicatrización de heridas, la infección y las convulsiones no son temas triviales en estos pacientes y pueden afectar su supervivencia general, así como su CV. Nuestra serie incluyó a 3 pacientes con infecciones postoperatorias; sin embargo, sus reoperaciones no fueron sencillas. El primer paciente había sido sometido a 2 craneotomías previas y 2 tratamientos de radiación previos y era VIH positivo, con un recuento de CD4+ de 413 poco antes de la cirugía. El segundo paciente se había sometido a 4 craneotomías previas y 6 tratamientos de radiación previos, y el tercero se había sometido a 2 craneotomías previas y 2 tratamientos de radiación previos. Por lo tanto, se trataba de tumores recurrentes múltiples. Hay muy pocos datos sobre el riesgo de infección en pacientes que se someten a su tercera o incluso quinta craneotomías con múltiples tratamientos de radiación en el medio, y, sin duda, las tasas son más altas que para los pacientes que se someten a su primera o incluso segunda operación. Además, se ha informado que los recuentos de CD4+ por debajo de 500 están asociados de forma independiente con tasas más altas de infecciones de heridas quirúrgicas.1 Sin embargo, en estos pacientes, recomendamos las siguientes maniobras para disminuir la tasa de infección postoperatoria. El hueso y la herida se deben irrigar con Betadina y vancomicina en polvo antes del cierre, además del riego antibiótico estándar, y un cirujano plástico debe ayudar a cerrar la herida.2,19,45 Estos riesgos deben equilibrarse con el impacto del tratamiento en la supervivencia y la supervivencia sin progresión, y las conversaciones abiertas con los pacientes son esenciales para elegir el mejor tratamiento de forma individual.