Cómo los ratones ayudan a personalizar el tratamiento del cáncer
La inmunoterapia representa una de las próximas fronteras del tratamiento del cáncer. Utilizada por primera vez contra el linfoma y el cáncer de mama, la inmunoterapia ahora se está utilizando y probando contra una amplia gama de otros tipos de cáncer.
Sin embargo, todavía se deben superar muchos obstáculos antes de que la inmunoterapia se mantenga con la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía como pilar principal del tratamiento del cáncer. Tenemos que averiguar por qué la inmunoterapia es efectiva en solo el 20 o el 30 por ciento de los pacientes. Necesitamos entender por qué procedimientos como la terapia CAR-T, que reprograma las propias células inmunitarias de un individuo para rastrear y matar el cáncer, pueden causar efectos secundarios graves y ocasionalmente mortales. Y necesitamos formas de determinar qué combinaciones de inmunoterapia y quimioterapia o radioterapia son las mejores para cada individuo con cáncer.
Complicar estos problemas es el hecho de que el sistema inmunitario y el cáncer son muy específicos para cada individuo. De hecho, dos personas con tumores aparentemente similares que crecen en la misma parte del cuerpo pueden experimentar resultados muy diferentes del tratamiento.
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Una de las mejores formas de explorar estas diferencias es estudiarlas en ratones.
A veces se culpa a los ratones de las decepciones en la investigación del cáncer, como cuando los tratamientos que eran prometedores en estudios con ratones no funcionan bien en los ensayos clínicos. Sin embargo, a medida que aprendemos más sobre las complejas interacciones entre el cáncer y el sistema inmunitario, ha crecido la necesidad de modelos simples que permitan investigar un conjunto limitado de factores en un entorno controlado. Los estudios en ratones pueden ser un indicador valioso del éxito clínico, siempre y cuando los modelos de ratón evolucionen con la ciencia.
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Los ratones xenoinjertos son ratones en los que se ha implantado un tumor humano. Estos ratones han sido una herramienta valiosa en la investigación del cáncer durante más de una década. Pero su utilidad en inmunoterapia es limitada. Para que un tumor humano eche raíces y crezca en un ratón, el sistema inmunitario del animal debe estar desactivado para que no reconozca el tumor implantado como extraño y lo rechace. Si bien eso funciona bien para probar quimioterapias, una inmunoterapia no se puede probar en un ratón sin sistema inmunitario.
Afortunadamente, los investigadores han desarrollado formas de introducir componentes del sistema inmunitario humano en ratones modificados genéticamente para que no tengan sistema inmunitario propio. Estos llamados ratones humanizados no rechazan un tumor humano y, con un sistema inmunitario en su lugar, responderán a la inmunoterapia.
Cuando se implanta un tumor extirpado de un paciente, los ratones humanizados son en muchos sentidos sustitutos de esa persona. Estos animales, denominados xenoinjertos derivados del paciente, pueden ser modelos más realistas que los ratones implantados con células cancerosas estandarizadas cultivadas en plato que tradicionalmente se han utilizado para la investigación clínica.
En teoría, los ratones humanizados se podrían usar para brindar atención oncológica verdaderamente personalizada. Cada paciente podría un día tener su tumor implantado en varios ratones humanizados, que luego serían tratados con varias combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia para determinar la más efectiva.
En la práctica, sin embargo, la mayoría de los pacientes no tendrán el tiempo ni el dinero para seguir tal estrategia. En cambio, los investigadores están creando cientos de líneas tumorales en ratones humanizados que capturan la mayor cantidad posible de diversidad genética de cánceres humanos. Debido a que los genes de un cáncer son la clave para determinar si responderá a un medicamento en particular, probar un solo tratamiento o una combinación de tratamientos en estos ratones debe proporcionar datos valiosos sobre qué medicamentos funcionarán para qué pacientes. Anuncia una era de herramientas verdaderamente precisas.
Mi empresa, Charles River Laboratories, ya está probando inmunoterapias para el cáncer contra tumores de más de 550 pacientes que han sido trasplantados a líneas de ratones humanizados. Estos estudios nos permitirán ver diferencias sutiles en la eficacia, los efectos secundarios y las respuestas a la dosis que son causadas por las diferentes mutaciones subyacentes a estos tumores y la forma en que interactúan con el sistema inmunitario humano. Nos ayudarán a refinar la terapia CAR-T y otros enfoques que dependen del sistema inmunitario e identificar marcadores genéticos que indican la susceptibilidad de un cáncer a un tratamiento en particular.
Los ratones humanizados aumentarán la tasa de éxito de los medicamentos en ensayos con seres humanos, disminuirán el costo de llevar nuevos medicamentos al mercado y ampliarán el arsenal de armas que los médicos pueden desplegar contra el cáncer. También darán a los médicos mejor información sobre qué armas elegir cuando se enfrentan a un enemigo en particular, aumentando las posibilidades de los pacientes de vencer a su cáncer.
El national cancer moonshot ha reconocido la promesa de la inmunoterapia y los desafíos que enfrenta, por lo que es una de las 10 prioridades para avanzar en los próximos cinco años. “Los tratamientos de inmunoterapia actuales representan solo la punta del iceberg de lo que es posible”, escribió el panel blue ribbon de the moonshot en septiembre, “y los estudios en humanos que utilizan tecnologías de vanguardia recientemente desarrolladas son clave para avanzar aún más.”
No hay duda de que los estudios en humanos serán esenciales para el progreso de la inmunoterapia. Pero los ratones también merecen un lugar en la agenda de investigación de inmunoterapia.
Aidan Synnott es el director ejecutivo de discovery oncology en Charles River Laboratories, donde supervisa los sitios de servicios de descubrimiento oncológico de la compañía.
