Ceguera Nocturna Estacionaria Congénita (CSNB)
por Leo A. Kim, MD, PhD el 10 de agosto de 2020.
La ceguera nocturna Estacionaria Congénita (CSNB) se reconoce por los siguientes códigos según la nomenclatura de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE).
ICD-10
53.63 Ceguera nocturna Estacionaria Congénita (BNC)
Enfermedad
El BNC es una colección heterogénea de enfermedades genéticas raras que afectan a los fotorreceptores, el epitelio pigmentario de la retina (EPR) o las células bipolares. En general, los individuos afectados presentan dificultades visuales no progresivas de luz oscura o tenue (nictalopía) a partir del nacimiento.
Clásicamente, el BNC se ha categorizado en aquellos con fondos de apariencia normal y aquellos con cambios en la retina (Figura 1). La CNSB sin anormalidades en el fondo del ojo se puede subdividir en dos categorías basadas en hallazgos de electrorretinograma (ERG): 1) tipo Riggs y 2) Schubert-Bornstein, que se pueden subdividir en subtipos completos (cCSNB) e incompletos (iCSNB). cCSNB se caracteriza por un defecto que se localiza en las células bipolares ON, lo que conduce a una disfunción en la transmisión a través de las células bipolares, lo que se evidencia por la falta de onda b en el ERG escotópico. En el iCSNB, el defecto se localiza en la sinapsis fotorreceptora, lo que lleva a una señalización alterada tanto a las células bipolares ENCENDIDAS como APAGADAS, lo que se ilustra por una respuesta ERG de varilla disminuida pero grabable. El fondo albipunctatus y la enfermedad de Oguchi son dos entidades dentro del BNCC que se relacionan con los hallazgos del fondo. Los hallazgos clínicos y ERG específicos (ver Diagnóstico Clínico) en cada subtipo pueden explicarse específicamente por la mutación génica y su relación con la cascada de fototransducción(Figura 2) (Figura 3).
Figura 1. Categorías de CSNB
Etiología
La investigación actual ha implicado numerosas mutaciones genéticas que afectan principalmente a 17 genes diferentes implicados en la transmisión fototransducción y post-fototransducción (Tabla 1). Los cuatro subtipos de BNC tienen diferentes defectos genéticos que corresponden a una disfunción ERG específica. Las mutaciones conocidas asociadas con la Schubert-Bornschein completa incluyen una mutación ligada a X en el gen NYX y mutaciones autosómicas recesivas en los genes GRM6, TRPM1, GPR179 o LRIT3 que se expresan en las dendritas de las células bipolares. La mayoría de los casos de Schubert-Bornschein incompleto son secundarios a una mutación ligada a X de CACNA1F o CABP4. Las mutaciones conocidas para el BNC tipo Riggs incluyen mutaciones autosómicas dominantes en GNAT1 y PDE6B que están involucradas en la fototransducción de bastones. Recientemente, se ha encontrado una mutación autosómica recesiva en el SCL24A1 que causa un BNC tipo Riggs. El Fundus albipunctatus es causado por una mutación autosómica recesiva del gen RDH5 que participa en el reciclaje de retinoides. Por último, la enfermedad de Oguchi se asocia a una mutación autosómica recesiva en el gen GRK1 o en el gen SAG.
| Mutación | Herencia | Codifica la Proteína de Función | Electrorretinograma (ERG) Conclusiones |
|---|---|---|---|
| Cabp4 | AR | proteína de unión al Calcio dentro de las células bipolares |
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| Cacna1f | X | Subunidad de calcio dependientes de voltaje canal dentro de las células bipolares |
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| Cacna2d4 | AR | Subunidad de calcio dependientes de voltaje canal dentro de las células bipolares |
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| Gnat1 | AD | Subunidad de la transducina involucrados en la barra de fototransducción |
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| Gpr179 | AR | Receptor de glutamato en la superficie de células bipolares implicadas en la transmisión de señales desde varillas |
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| Grk1 | AR | Receptor quinasa acoplado a proteína G dentro de varillas responsables de fosforilar rodopsina activada para desactivar la cascada de fototransducción |
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| Grm6 | AR | Receptor de glutamato en la superficie de células bipolares implicadas en la transmisión de señales desde varillas |
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| Lrit3 | AR | Proteína reguladora necesaria para la localización adecuada de los canales iónicos codificados por Trpm1 en células bipolares |
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| Nyx | X | Proteína nyctalopina (función desconocida) dentro de las células bipolares involucradas en la transmisión de señales desde varillas |
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| Pde6b | AD | Subunidad de la proteína fosfodiesterasa implicada en la fototransducción de varillas |
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| Rdh5 | AR | La retinol deshidrogenasa convierte el retinol 11-cis en retinal 11-cis dentro del RPE para promover la función del ciclo visual |
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| Rho | AD | Receptor acoplado a proteína G involucrado en la fototransducción de varillas |
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| Rlbp1 | AR | Proteína de unión para estabilizar la retina 11-cis y el retinol 11-cis dentro del RPE para promover la función del ciclo visual |
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| Rpe65 | AR | Participa en la utilización de retinol 11-cis dentro del RPE y los conos para promover la función del ciclo visual (función exacta desconocida) |
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| Sag | AR | Proteína arrestina involucrada en la desensibilización de la cascada de fototransducción dentro de las varillas |
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| Slc24a1 | AR | Subunidad de un intercambiador de canales de sodio/calcio dependiente de potasio involucrado en la fototransducción de varillas |
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| Trpm1 | AR | Canal iónico dentro de células bipolares implicadas en la transmisión de señales desde varillas |
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Patología General
Figura 2. Localización de productos de mutaciones genéticas que se sabe que causan la BSCC. RPE = epitelio pigmentario de la retina.
La BNC es una enfermedad de la retina que afecta principalmente el procesamiento de la señalización dentro de los fotorreceptores de bastones, el reciclaje de retinoides en el EPR y la transmisión de señales a través de células bipolares (Figura 2). Se ha encontrado que diecisiete genes con más de 360 mutaciones y 670 alelos están asociados con CSNB (Figura 3).
Prevención primaria
Actualmente no existen medidas preventivas para esta enfermedad.
Diagnóstico
Se deben obtener antecedentes personales y familiares detallados de ceguera nocturna y/o disminución de la visión. Clásicamente, se pensaba que los pacientes con BSCC presentaban nictalopía desde el nacimiento, aunque la evidencia reciente indica que no todos los pacientes son conscientes de su disfunción de la visión nocturna. En una revisión de niños con CIESNB, solo el 54% de los pacientes presentaron nictalopía y, por lo tanto, es importante que los médicos no “descarten” el CSNB del diferencial si no hay queja de nictalopía.
examen Físico
Figura 3. Esquema de las proteínas implicadas en la fototransducción que pueden causar BSCC. Las proteínas cuya disfunción puede causar BNC se marcan en rojo. EPR = epitelio pigmentario de la retina; GMPc = monofosfato de guanosina cíclico
Los pacientes deben someterse a un examen oftalmológico completo, incluido un examen de fondo de ojo dilatado para evaluar la ceguera nocturna congénita con anomalías del fondo de ojo. La agudeza visual se reduce típicamente con una mediana de 20/40 en cCSNB y 20/60 en iCSNB. Además, se deben realizar pruebas formales de visión en color, ya que una pequeña minoría de pacientes con cCSNB tendrá disfunción con la visión en color. En el tipo Riggs y Schubert Bornschein CSNB, el fondo de ojo es normal, aparte de los cambios miopes que se encuentran comúnmente.
Signos & Síntomas
Los pacientes con BSCC pueden quejarse de visión nocturna deficiente o con luz tenue. Estos síntomas a menudo son subjetivos y pueden no ser apreciados por quienes viven en áreas urbanas bien iluminadas. La fotofobia es una queja común, especialmente en condiciones de luz brillante. Los pacientes también pueden presentar miopía, estrabismo y nistagmo. Los registros de movimiento ocular en pacientes con BSCC revelan un nistagmo pendular predominantemente desconjugado de pequeña amplitud, alta frecuencia y dirección oblicua.
Fundus albipunctatus y la enfermedad de Oguchi son dos entidades dentro del BNCC que se asocian con hallazgos de fondo. Los pacientes con fundus albipunctatus muestran puntos de color amarillo-blanco dispersos en el polo posterior (sparring de la mácula) que se extienden hasta la periferia media. Estos puntos pueden desaparecer con el tiempo, aunque por lo general son estables. Se supone que contienen precursores retinianos de 11 cis (retinoides) y existen desde el complejo de membrana RPE/Bruch hasta la capa nuclear externa. Aquellos con la enfermedad de Oguchi demuestran el fenómeno Mizuo-Nakamura en el que el fondo de ojo es poco notable en el estado adaptado a la oscuridad, pero tiene un brillo amarillo iridiscente (dorado) después de la exposición a la luz. El mecanismo subyacente a este proceso no se comprende bien en la actualidad.
Diagnóstico clínico
La electrorretinografía (ERG) es la prueba auxiliar más valiosa para distinguir subtipos de BNCC. El CSNB tipo Riggs y el CSNB de Schubert-Bornstein tienen trazados ERG patognomónicos de campo completo que se utilizan para distinguir las dos entidades (Figura 4). Para obtener una descripción más detallada de la fisiología de ERG, consulte el siguiente artículo (ERG).
Figura 4. Formas de onda ERG escotópicas de CSNB.
El subtipo Riggs se asocia con disfunción fotorreceptora que se presenta con pérdida selectiva de la función de la varilla. El ERG escotópico de destello tenue es plano, mientras que el ERG escotópico de destello fuerte muestra una amplitud de onda a y de onda b disminuida que está en contraste con el Schubert-Bornstein que muestra una onda a normal. El ERG fotópico permanece normal, lo que indica una función cónica conservada.
El subtipo de Schubert-Bornstein se asocia con disfunción celular bipolar. El ERG refleja una disfunción en la señalización entre fotorreceptores y células bipolares o un defecto de transmisión post-fototransducción. El patrón más común observado es un ERG escotópico electronegativo, caracterizado por una onda a normal (ya que la fototransducción en los fotorreceptores de varilla sigue siendo funcional) pero una onda b reducida (debido a una disfunción de transmisión bipolar).
La forma completa de Schubert-Bornstain se asocia con disfunción de la vía bipolar. El ERG fotópico a menudo exhibe una onda a normal, pero con un canal ampliado y una onda b en fuerte aumento con pérdida de potenciales oscilatorios. Se puede utilizar un estímulo de respuesta larga para confirmar el diagnóstico: la vía ON muestra el ERG negativo característico, mientras que la vía OFF es normal. La forma incompleta de BNCC se asocia con disfunción DENTRO y FUERA de la vía. La señal ERG de destello tenue escotópico está presente, pero la amplitud de la onda a disminuye, mientras que el ERG de destello brillante muestra una forma de onda electronegativa. La respuesta fotópica se ve más afectada en comparación con la forma completa: la señal ERG de parpadeo se retrasa y, a menudo, muestra un pico bífido. La diferencia se debe a la función residual de la varilla.
Fundus albipunctatus tiene un trazado ERG de campo completo similar a los de CSNB tipo Riggs, aunque a menudo hay alguna onda a detectable con ERG escotópico de destello tenue. Curiosamente, con la adaptación prolongada a la oscuridad, los ERGs escotópicos a menudo se normalizan. La enfermedad de Oguchi también tiene un rastreo ERG de campo completo similar al CSNB tipo Riggs, aunque con respuestas mejoradas de varillas de destello brillante a una adaptación oscura prolongada (1-2 horas) similar al Fundus Albipunctatus.
Procedimientos de diagnóstico
El ERG desempeña un papel fundamental en el diagnóstico de la BSCC. Como se describió anteriormente, el ERG es crucial para distinguir los cuatro subtipos de CSNB y también ayuda a distinguir entre cCSNB y iCSNB.
La tomografía de coherencia óptica (OCT) puede ser útil para evaluar el Fondo albipunctatus y la enfermedad de Oguchi. En el Fondo albipunctatus hay depósitos hiperreflectantes en el EPR que se extienden hasta la capa nuclear externa que corresponden a los puntos visualizados en el examen del fondo. Los estudios de OCT en la enfermedad de Oguchi plantean la hipótesis de que el brillo se debe a una acumulación de material (presumiblemente rodopsina) en los segmentos exteriores de la varilla acortados.
La autofluorescencia del fondo de ojo típicamente demuestra una disminución de la autofluorescencia de fondo que es consistente con un ciclo retinoide disfuncional.
Prueba de laboratorio
Una vez que se ha dilucidado el subtipo específico de CSNB en función de los hallazgos clínicos y de ERG, se pueden realizar pruebas genéticas selectivas.
Diagnóstico diferencial
Retinitis pigmentosa, distrofia progresiva de conos de bastones, ceguera nocturna adquirida (típicamente deficiencia de vitamina A) y Retinitis punctata albscens (imita el Fondo albipunctatus).
En comparación con CSNB, que no progresa, la retinitis punctata albescence es progresiva y conduce a un deterioro gradual de los síntomas, el ERG y los campos visuales.
El diagnóstico erróneo es muy común y los pacientes suelen ser diagnosticados con estrabismo, miopía o nistagmo motor congénito antes de que se diagnostique finalmente el BSCC.
Manejo
Actualmente no hay tratamientos para el CSNB. Sin embargo, un pequeño estudio prospectivo no aleatorizado de siete pacientes con fundus albipunctatus (defecto en el gen RDH5) tratados con dosis altas de 9-cis-beta-caroteno oral demostró mejoría en el campo visual y las pruebas ERG. El reemplazo de fotorreceptores por trasplante y la terapia génica son modalidades en investigación que pueden ser un cambio de paradigma en el manejo de la BNC.
Pronóstico
En general, el curso clínico de los pacientes con BSCC no cambia con el tiempo. El seguimiento más largo documentado en la literatura es un paciente que fue seguido durante 38 años. Es necesaria una mayor acumulación de la fecha clínica para establecer los factores pronósticos de la BNCC.
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