Clomifeno Versus Metformina para la Inducción de la Ovulación en el Síndrome de Ovario Poliquístico: El Ganador Es ….

Una mujer nulligravida de 30 años presenta hirsutismo, amenorrea, obesidad e infertilidad. Ella desea quedar embarazada lo antes posible. Los hallazgos en el examen físico incluyen una presión arterial de 120/82 mm Hg, un índice de masa corporal (IMC) de 41 kg/m2 y una circunferencia de cintura de 99 cm (39 pulg.). Tiene acantosis nigricans, una puntuación de hirsutismo Ferriman-Gallwey de 13, y sin virilización. Su histerosalpingograma y el análisis de semen de su compañero son normales. Se diagnostica el síndrome de ovario poliquístico (SOP).

¿Le Recetaría Clomifeno o Metformina para Tratar Su Infertilidad Anovulatoria?

El SOP y la infertilidad son problemas comunes que afectan al 6 y al 8% de las mujeres en edad reproductiva, respectivamente (1, 2). La anovulación u oligovulación es la causa de infertilidad en aproximadamente el 25% de los casos (3). A su vez, el SOP es la causa más común de infertilidad anovulatoria (4).

Para las mujeres con SOP e infertilidad y un IMC normal, el enfoque inicial para la inducción de la ovulación incluye la elección de clomifeno o metformina. Las propiedades inductoras de la ovulación del clomifeno y la metformina reflejan la fisiopatología subyacente del SOP, en la que tanto las anomalías del eje reproductivo (aumento de la frecuencia del pulso de la GnRH y aumento de la LH) (5) como los trastornos metabólicos (resistencia a la insulina, síndrome metabólico, exceso de actividad de grasa visceral e inflamación endotelial) (6) contribuyen a la anovulación y la infertilidad. El clomifeno probablemente mejora la ovulación en mujeres con SOP al bloquear parcialmente la retroalimentación negativa de estradiol sobre la secreción de FSH, lo que resulta en un aumento de la secreción de gonadotropina pituitaria (7). La metformina probablemente mejora la ovulación en mujeres con SOP al reducir la gluconeogénesis, mejorar la sensibilidad a la insulina y reducir la producción de andrógenos ováricos (8, 9).

El descubrimiento de que la metformina es eficaz para inducir la ovulación en mujeres con SOP representa un avance importante en la endocrinología clínica (10). Los estudios controlados con placebo indican claramente que la metformina es superior al placebo para inducir la ovulación en mujeres infértiles con SOP (11). En una revisión Cochrane de ensayos clínicos en los que se comparó metformina frente a placebo para la inducción de la ovulación en mujeres con SOP, se informó que la metformina es más eficaz que el placebo para lograr la ovulación con una razón de probabilidades de 3,9 (intervalo de confianza 2,3–6,7). Los autores (11) de la revisión Cochrane concluyeron que la metformina es un tratamiento eficaz para la anovulación en mujeres con SOP, y “Su elección como agente de primera línea parece justificada,

La eficacia clínica relativa del clomifeno frente a la metformina sigue siendo controvertida. En el estudio cabeza a cabeza más grande de clomifeno vs metformina, Legro et al. (12) notificaron que el tratamiento con clomifeno dio lugar a tasas de nacidos vivos significativamente mayores que la metformina (23 frente a 7%) (Tabla 1). Las características positivas de este ensayo incluyen un gran tamaño de muestra, múltiples centros, el nacimiento con vida como resultado primario y el patrocinio y coordinación de los Institutos Nacionales de Salud. Los autores concluyeron que el clomifeno es superior a la metformina como terapia de primera línea para la infertilidad en mujeres con SOP.

Sin embargo, una excepción a la supuesta superioridad del clomifeno sobre la metformina es que la ovulación inducida con clomifeno se asocia con una mayor tasa de embarazos de gemelos y trillizos que la metformina (12). El embarazo múltiple da lugar a una morbilidad neonatal y materna significativa y a una mortalidad neonatal (13). Si el objetivo principal del tratamiento de la infertilidad es lograr una gestación única para todos los embarazos, la metformina es superior al clomifeno.

En contraste con el informe de Legro et al. (12), varios estudios pequeños informan que el tratamiento con clomifeno y metformina se asocia con tasas de ovulación y embarazo similares (14-16). Por ejemplo, en el estudio reportado en este número, Palomba et al. (14) notificaron que el tratamiento con clomifeno o metformina a los 6 meses dio lugar a tasas acumulativas de embarazo del 49 y el 63%, respectivamente (P = 0,2). En este estudio, se inició el tratamiento con clomifeno a una dosis estándar de 50 mg diarios durante 5 días, con aumentos de hasta 250 mg diarios durante 5 días si no se producía la ovulación. En contraste, en el estudio reportado por Legro et al. (12), la dosis máxima de clomifeno fue de 150 mg diarios durante 5 días en Palomba et al. (14) en el estudio, la metformina se administró a una dosis de 850 mg dos veces al día como formulación de liberación rápida, una dosis ligeramente inferior a la dosis objetivo de 2000 mg administrada como formulación de liberación prolongada en Legro et al. (12) estudio. En un ensayo clínico notificado previamente por Palomba et al. (15), las mujeres no obesas con SOP e infertilidad tratadas con metformina tuvieron una mayor tasa de nacidos vivos que las tratadas con clomifeno (58 frente a 19%). Los diferentes resultados de estos estudios clínicos no se han explicado adecuadamente. La heterogeneidad de los pacientes, incluidas las diferencias en el genotipo, el IMC y los niveles de andrógenos circulantes, puede explicar algunas de las diferencias. El IMC medio de los sujetos en los estudios reportados por Palomba (14, 15) y Legro (12) et al. eran muy diferentes: 27 y 36 kg/m2, respectivamente. Sin embargo, es poco probable que una diferencia en el IMC sea la causa principal de la heterogeneidad en los hallazgos reportados. En Legro et al. (12) en el estudio, cuando los resultados se estratificaron por IMC, el clomifeno se mantuvo superior a la metformina en todos los estratos de IMC (Tabla 1). Las diferencias en el genotipo podrían explicar parte de la heterogeneidad. The Legro et al. (12)el estudio incluyó sujetos de una amplia gama de orígenes étnicos y raciales, mientras que Palomba et al. (14, 15) los estudios se realizaron en una población italiana en gran medida homogénea. Otra posibilidad es que existiera una heterogeneidad significativa en el cumplimiento del fármaco entre los sujetos en los diferentes ensayos. Los resultados discordantes de estos ensayos siguen siendo desconcertantes, pero para el caso presentado anteriormente, ¿es seguro tratar a un paciente infértil con un IMC de 41 kg/m2 con cualquier medicamento que induzca la ovulación?

La epidemia de obesidad está aumentando la prevalencia de mujeres con la combinación de obesidad mórbida, anovulación e infertilidad. Para el paciente joven con obesidad mórbida, la inducción inmediata de la ovulación con clomifeno o metformina puede no ser la intervención clínica más sabia. Las mujeres obesas tienen un mayor riesgo de muchos resultados adversos en el embarazo, como malformaciones congénitas, diabetes gestacional, macrosomía, preeclampsia y un mayor riesgo de parto por cesárea (17). La mejor forma de mejorar la salud general de la mujer es completar primero una evaluación endocrina para evaluar el estado metabólico de la paciente. Después de esta evaluación, el paciente debe estar orientada a lograr un peso saludable antes de intentar el embarazo.

El estudio endocrino debe incluir una prueba de tolerancia a la glucosa para evaluar la presencia de diabetes no diagnosticada o alteración de la tolerancia a la glucosa en el paciente (18). De las mujeres obesas con SOP, el 10% tiene diabetes no diagnosticada y el 35% tiene tolerancia a la glucosa alterada (19). Una glucosa en ayunas por sí sola no es lo suficientemente sensible para detectar a las mujeres con SOP en riesgo de tolerancia a la glucosa alterada (20). Sin embargo, una medición de glucosa en ayunas con triglicéridos y colesterol de lipoproteínas de alta densidad ayudará a determinar si el paciente tiene el síndrome metabólico. Si procede, pueden justificarse mediciones de TSH, prolactina y andrógenos, por ejemplo, testosterona y sulfato de dehidroepiandrosterona. Antes de la inducción de la ovulación, el asesoramiento genético puede ser útil para evaluar a la paciente sobre las complejas opciones de pruebas genéticas disponibles antes y durante el embarazo.

Para el paciente joven obeso mórbido con anovulación e infertilidad, la terapia de 6 a 18 meses con un enfoque en la dieta y la mejora de la condición metabólica puede ser el mejor enfoque antes de inducir la ovulación con clomifeno o metformina. Los estudios piloto iniciales indican que los cambios en el estilo de vida, incluida la dieta (21), los medicamentos para bajar de peso (22) y, cuando sea apropiado, la cirugía bariátrica (23), pueden ser útiles para lograr un peso saludable y mejorar el equilibrio metabólico. La pérdida de peso en el rango del 15% de la masa corporal ha mejorado las tasas de ovulación espontánea y embarazo en mujeres con SOP (24). La pérdida de peso también mejora la eficacia de los medicamentos que inducen la ovulación (25). Para la paciente descrita anteriormente, la presencia de obesidad mórbida debe desencadenar un esfuerzo concertado para lograr un peso corporal saludable antes de prescribir cualquier medicamento para inducir la ovulación. En lugar de instituir una terapia de inducción de la ovulación con clomifeno o metformina, la paciente debe ser remitida a consulta para una evaluación exhaustiva del estado metabólico y el desarrollo de un plan de pérdida de peso.

Abreviaturas

• IMC,

  el índice de masa Corporal;

• PCOS,

  el síndrome de ovario poliquístico.