Clozapina y agranulocitosis en España: ¿Tenemos una población más segura? Seguimiento hematológico a 5 años | Revista de Psiquiatría y Salud Mental)

Introducción

La clozapina, un antipsicótico de segunda generación, es el tratamiento de elección para pacientes con esquizofrenia refractaria, ya que ha demostrado ser más eficaz que otros antipsicóticos existentes, tanto típicos como atípicos.1-7 Descubierto en 1958, fue el primer antipsicótico atípico, eficaz en el tratamiento de síntomas esquizofrénicos positivos y negativos, 8, 9 que además de su perfil favorable en cuanto a efectos adversos extrapiramidales, generó grandes expectativas en el mundo científico y clínico de la época. Sin embargo, su desarrollo y comercialización se interrumpieron en 1975, debido a la información sobre pacientes que desarrollaron agranulocitosis en Finlandia mientras estaban siendo tratados con clozapina.8,10,11

En años posteriores, se llevaron a cabo estudios con monitorización sanguínea que mostraron resultados clínicamente favorables.7,12 El uso de clozapina fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) en 1990 como tratamiento exclusivo para pacientes con esquizofrenia resistente, que también estarían sujetos a un estricto control sanguíneo. Desde entonces, la clozapina se reintrodujo progresivamente en 1993 bajo estrictas condiciones establecidas por el Ministerio de Salud, que aseguró su uso controlado limitando sus aplicaciones y haciendo cumplir un control estricto de los recuentos diferenciales de glóbulos blancos antes de comenzar el tratamiento, semanalmente durante las primeras 18 semanas y mensualmente después de eso (Figs. 1 y 2).

Figura 1.

Recuento de glóbulos blancos durante las primeras 18 semanas (n=231).

(0.12 MB).

Figura 2.

recuento de 18 semanas (n=231).

(0.28 MB).

La incidencia de agranulocitosis y neutropenia muestran marcadas variaciones, dependiendo del tamaño de la muestra y la ubicación en la que se completó el estudio.En las cohortes de seguimiento con un tamaño muestral mayor, se observó una incidencia de aproximadamente 1% y 3% de agranulocitosis y neutropenia, respectivamente.14-16 De los casos de agranulocitosis, el 95% apareció en los primeros 6 meses de tratamiento, con un riesgo aún mayor en los primeros 3 meses.16 El mecanismo exacto por el cual la clozapina induce agranulocitosis no está completamente claro. Existe evidencia de que se trata de una reacción inmunomediada17 y que podrían intervenir ciertos factores como el origen étnico y la edad de las poblaciones estudiadas.14-16,18-21 Nos dimos cuenta de la importancia de este fármaco para el tratamiento de pacientes resistentes y de la escasez de datos sobre el riesgo de agranulocitosis en nuestra población. En consecuencia, en un esfuerzo por evaluar el riesgo de desarrollar discrasias sanguíneas, preparamos este seguimiento prospectivo de 5 años de una cohorte de pacientes en tratamiento en la Clínica de Clozapina (Tablas 1 y 2).

Métodos y materiales

El estudio involucra a una cohorte de pacientes tratados en la Clínica de Clozapina de Atención Ambulatoria del Instituto de Neurociencias del Hospital Clínico de Barcelona. Los pacientes cumplieron los criterios definidos por el CIE – 10 para el diagnóstico de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o trastorno bipolar con síntomas psicóticos. Comenzaron el tratamiento con clozapina debido a su resistencia al tratamiento antipsicótico previo. Esta resistencia se define por la persistencia de síntomas psicóticos a pesar del tratamiento consecutivo con dosis terapéuticas de 2 antipsicóticos, administradas dentro de los 6 meses uno del otro; o también por intolerancia al tratamiento con otros antipsicóticos debido a reacciones neurológicas adversas graves o intratables (síntomas extrapiramidales o discinesia tardía).

Para estos pacientes, se realizó un recuento de glóbulos blancos y neutrófilos absolutos, de acuerdo con la normativa vigente, semanalmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento y mensualmente posteriormente.

Las concentraciones plasmáticas de clozapina y norclozapina se determinaron mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en un subgrupo de 112 pacientes. Incluimos en este subgrupo a todos los pacientes que se incorporaron al estudio después de que la técnica estuviera disponible en nuestro laboratorio.

Con referencia a las evaluaciones sanguíneas, se consideró como criterio de inclusión que los casos hubieran tenido al menos 4 meses de seguimiento en nuestro centro, y no menos de 24 meses de seguimiento para los casos de otro centro. También se incluyeron los pacientes que comenzaron el tratamiento con clozapina antes de que entraran en vigor las regulaciones que dictan el procedimiento de seguimiento.22

Para el propósito de este estudio, las definiciones utilizadas para leucopenia, neutropenia y agranulocitosis son las aceptadas internacionalmente. La leucopenia se definió por un recuento de glóbulos blancos inferior a 3×109/L y la neutropenia, un recuento de neutrófilos comprendido entre 0,5×109/L y 1,5×109/L. La agranulocitosis se definió como un recuento de granulocitos inferior a 0,5×109/L. Asimismo, las definiciones de neutrofilia y leucocitosis fueron un recuento de neutrófilos inferior a 7,5×109/L y un recuento de glóbulos blancos inferior a 11,5×109 / L, respectivamente. En este estudio, el criterio de tiempo se definió como 3 recuentos anormales consecutivos durante el seguimiento semanal y 2 durante el seguimiento mensual.

Para el análisis de las diferencias en los valores de neutrófilos y glóbulos blancos en las determinaciones realizadas, desde la medida inicial hasta las siguientes medidas, se utilizó el análisis de varianza para medidas repetidas. Para determinar los puntos donde ocurrieron diferencias significativas, se calcularon contrastes a priori dentro de los sujetos, comparando cada determinación con la inicial.

Resultados

La muestra consistió en 271 pacientes, de los cuales el 63,5% eran del sexo masculino. La edad media fue de 32,3 años (desviación estándar de 10,5), con un intervalo de 18,2 a 78,7 años. Las dosis administradas de clozapina durante el seguimiento fueron de entre 25 y 600 mg/día. La dosis media administrada fue de 227,6 mg/día (SD 118,7), y la mediana fue de 200 mg/día.

Se monitorizaron las concentraciones plasmáticas de clozapina y norclozapina en un subgrupo de 112 pacientes de la cohorte, compuesto por 38 mujeres con una dosis media de 207,6 mg/día y 74 hombres con una dosis media de 256 mg/día. Las concentraciones plasmáticas de clozapina y norclozapine fueron 239.1 ng/ml y 138.2 ng/ml, respectivamente, para las mujeres, y 274.7 ng/ml y 166.3 ng/ml respectivamente para los hombres.

Del total de 231 casos que completaron las primeras 18 semanas de seguimiento, se observaron 3 casos de leucopenia (1,3%), 7 casos de neutropenia (3,0%) y no se observaron casos de agranulocitosis.

El fuerte aumento del número de neutrófilos y glóbulos blancos durante las primeras semanas atrajo la atención. Este aumento alcanzó su punto máximo entre la segunda y la tercera semana, con una diferencia significativa entre estos recuentos y el recuento base. Después de este punto, el recuento comenzó a disminuir progresivamente hasta que la diferencia se hizo significativa durante las últimas 4 semanas para los neutrófilos y durante las últimas 10 semanas para los glóbulos blancos.

Durante los siguientes 2 años de seguimiento, esta diferencia mantuvo su significación (P

0.005 según el rastro de Pillai), aunque los recuentos tendieron a estabilizarse. Se observó un nuevo caso de leucopenia y neutropenia en la muestra total (n = 120).

Se realizó un seguimiento mensual completo de los recuentos hematológicos durante 5 años en 69 pacientes. Durante estos años, no se observaron nuevos casos de leucopenia o neutropenia y la curva del recuento tendió a nivelarse hacia los límites.

De los 2 casos mencionados, decidimos suspender el tratamiento en 1 de ellos en un esfuerzo por mantener bajos los números de neutrófilos y, en el otro, debido a la aparición de crisis epilépticas simples.

Discusión

En la cohorte de pacientes tratados con clozapina, se observó una prevalencia de neutropenia del 3%, concentrada en los primeros meses de seguimiento, lo que concuerda con los datos publicados por otros autores.23 Ningún paciente presentó agranulocitosis.

La mayoría de los pacientes de la muestra tenían un diagnóstico de psicosis resistente o habían presentado efectos adversos significativos asociados con el uso de otros tratamientos antipsicóticos.

Las estimaciones de la prevalencia de esquizofrenia resistente varían según su definición, pero se estima que entre un quinto y un tercio de los pacientes con esquizofrenia tienen una respuesta subóptima al tratamiento antipsicótico. Esto merece atención ya que, a pesar de la evidencia científica actual de los beneficios de la clozapina sobre otros antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia, este medicamento sigue siendo infrautilizado.24 En los Estados Unidos, el porcentaje de recetas de clozapina en comparación con otros antipsicóticos no alcanzó el 3,5% durante el período 2008-2009.25 En una muestra italiana, el porcentaje observado fue de 1,5%.26

La prescripción de clozapina parece estar limitada por sus efectos adversos como babeo, mareos, estreñimiento y otros síntomas que podrían aumentar potencialmente la tasa de morbilidad y mortalidad entre los pacientes, como síndrome metabólico, agranulocitosis, miocarditis, miocardiopatía y una disminución en el umbral convulsivo. Además, en un estudio publicado recientemente por Tiihonen et al.27 (en el que se llevó a cabo un seguimiento de 10 años para una cohorte finlandesa de 66.881 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia), los autores concluyeron que los pacientes tratados con clozapina tenían el riesgo más bajo de muerte prematura, en comparación con los pacientes que tomaron otros antipsicóticos y los pacientes que no tomaron antipsicóticos regularmente. Este efecto protector podría estar parcialmente mediado por la reducción del riesgo de suicidio.28 Los autores sugirieron que las restricciones al uso de clozapina “pueden haber causado miles de muertes prematuras.”

El hecho de que la mayoría de los pacientes bajo tratamiento con clozapina sean resistentes o hayan tenido previamente efectos adversos significativos a otros antipsicóticos hace difícil la decisión de suspender el tratamiento con clozapina. Muchos médicos consideran reiniciar la clozapina en pacientes con antecedentes de neutropenia a pesar del riesgo que podría implicar.29,30

La clozapina puede estar relacionada con la neutropenia tanto directamente (como examinamos previamente) como indirectamente. Ejemplos de esto último incluyen neutropenia étnica benigna, efectos secundarios de otros medicamentos administrados concomitantemente o por interacción con clozapina y comorbilidad médica.29 Los métodos descritos para el tratamiento de la neutropenia en estos pacientes incluyen la administración conjunta de litio, la administración de factores estimulantes de la granulopoyesis y el manejo racional de los medicamentos concomitantes. Si bien estos tratamientos proporcionan un margen de seguridad, se han utilizado solo en un número limitado de casos y el nivel de evidencia sigue siendo débil.29,31,32

Los protocolos asociados con el uso de clozapina son extremadamente costosos para el paciente y para los servicios de atención médica. La evidencia actual disponible sobre la eficacia y seguridad de este medicamento y los resultados de este estudio hacen que sea apropiado comenzar a revisar y discutir los protocolos para el uso y seguimiento de la clozapina. Teniendo en cuenta el mayor riesgo concentrado en los primeros 6 meses de tratamiento y el riesgo de agranulocitosis después del primer año, que es igual al de otros medicamentos que no especifican el seguimiento, estaríamos a favor de mantener un seguimiento semanal en las primeras 18 semanas, un seguimiento mensual durante el resto del primer año y un seguimiento bimensual después de eso. Este cambio podría implicar un menor coste para el paciente y para los servicios de salud y también podría mejorar la adherencia a los seguimientos y tratamientos.

Responsabilidades éticas Protección de sujetos humanos y animales

Los autores declaran que los procedimientos seguidos se ajustaron a las normas del Comité de Ética de Investigación Clínica responsable y a las de la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de los datos de los pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores deben haber obtenido el consentimiento informado de los pacientes y / o sujetos mencionados en el artículo. El autor de la correspondencia debe estar en posesión de este documento.

Conflicto de intereses

Dr. Bernardo ha recibido fondos para investigación y/o ha actuado como consultor y / o ponente en actividades organizadas por las siguientes empresas: Adamet, Almirall, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen-Cilag, Mylan, Pfizer, Rocher y Rovi.

El Dr. Pons ha actuado como consultor y / o ponente para las siguientes empresas: Janssen-Cilag y Johnson & Johnson.