ColciGel®: Una Alternativa Superior para Brotes Agudos de Gota

Por: Gary E. Myerson, MD | Artritis & Rheumatology of Georgia, PC; Marc Alan Brenner, DPM, The Institute for Diabetic Foot Research; Robert L. Wilbur, Pharm.D., CPh / Director de Asuntos Médicos, Gensco Pharma

ColciGel ®
Recientemente ha surgido un nuevo agente, ColciGel®, para el tratamiento de brotes agudos de gota. ColciGel es una preparación de gel transdérmico de Colchicinum (colchicina en su estado homeopático) que se aplica tópicamente. ColciGel contiene Colchicinum 4X en un Organogel patentado que se aplica directamente en el sitio de las erupciones agudas. Se suministra como un envase sin aire de 15 ml que suministra 0,25 ml de ColciGel ® por bomba. Cuando se aplica ColciGel® en el sitio de la crisis aguda de gota, atraviesa la capa dérmica y reduce la inflamación y el dolor asociados con la crisis. Con la aplicación tópica de ColciGel®, solo cantidades mínimas de colchicina entran en circulación sistémica, alcanzando concentraciones subclínicas de < 50 pg / ml. La combinación de evitar el sistema gastrointestinal (GI) y la circulación sistémica subclínica permite que ColciGel® evite los problemas de tolerabilidad y seguridad que se ven comúnmente con la colchicina oral. Los pacientes de ColciGel ® reportan una disminución del 50% o mayor en el dolor y la inflamación en pocas horas y un mejor alivio del dolor con aplicaciones adicionales. Los efectos secundarios gastrointestinales típicos que se suelen observar con la colchicina oral no se han observado con ColciGel®transdérmico.

Problemas con las terapias actuales
El objetivo principal en el tratamiento de un brote agudo de gota es la reducción del dolor y la inflamación. Las pautas de tratamiento actuales del American College of Rheumatology (ACR) para las crisis agudas de gota son claras al afirmar que cuanto antes se inicie el tratamiento para reducir el dolor y la inflamación (dentro de las 24 horas posteriores al inicio), mayor será la respuesta. Por el contrario, cuanto mayor sea el retraso en el tratamiento, debido a la espera de la cita con el médico o al intento de tratamiento con un agente ineficaz (AINE o colchicina oral), menor será la probabilidad de que el paciente experimente un resultado positivo y, a menudo, genere mayores costos de atención médica.

Las pautas de la ACR para las crisis agudas de gota incluyen el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), colchicina oral y corticosteroides para lograr este objetivo. Sin embargo, hay preocupaciones significativas con cada una de estas opciones terapéuticas.

La mayoría de los pacientes que experimentan un brote agudo de gota se automedican inicialmente con un AINE de venta libre, solo o en combinación con otro medicamento (es decir, colchicina oral) y es posible que no logren un alivio significativo del dolor. Muchos de estos pacientes, la mayoría de los cuales tienen más de 60 años, tendrán comorbilidades como enfermedades cardiovasculares que pueden impedir el uso prolongado de altas dosis de AINE debido al mayor riesgo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares, como se describe en la advertencia de Caja Negra para esta clase de medicamentos.

La colchicina oral, aunque se utiliza durante siglos para tratar brotes de gota, es solo modestamente efectiva, pero está asociada con un alto grado de toxicidad y eventos adversos de medicamentos. En un estudio clínico realizado en 2009 con dosis altas y bajas de colchicina oral en el tratamiento de brotes de gota, se demostró que el tratamiento de dosis bajas era más eficaz y mejor tolerado por los pacientes. Con la aprobación de la FDA de los Colycrs en 2012, la dosis baja se convirtió en la única dosis aprobada e indicada para tratar brotes agudos de gota.

La evidencia clínica que apoya la colchicina oral a dosis bajas fue revisada por van Echteld y declaró que: “En base a solo dos ensayos publicados, hay evidencia de baja calidad de que la colchicina oral a dosis bajas es probable que sea un tratamiento eficaz para la gota aguda.”. El ensayo clínico de colchicina oral a dosis bajas versus colchicina oral a dosis altas tuvo 184 pacientes en 3 grupos (el placebo fue el 3er grupo) tratados durante 1 día. En el grupo de dosis bajas, el alivio del dolor se logró en solo el 38% de los pacientes, pero fue mejor que en el grupo de dosis altas (33%) y placebo (15%). El tratamiento con colchicina oral no fue eficaz en la mayoría de los casos, ya que el 62% de los pacientes con dosis bajas y el 67% de los pacientes con dosis altas no lograron un alivio significativo del dolor.

La colchicina oral puede asociarse con una tasa muy alta de reacciones adversas. Alrededor del 80% de los pacientes con dosis altas tienen efectos secundarios gastrointestinales.Estos suelen ser diarrea, náuseas, vómitos y calambres abdominales. Morris et al. en la discusión de la terapia de colchicina oral: “Los efectos secundarios de las náuseas, los vómitos o la diarrea son particularmente difíciles de soportar en pacientes con dolor, incapacitados e inmóviles debido a la artritis gotosa aguda.”Los efectos secundarios son menores con la dosis baja, aunque la colchicina oral de dosis baja también puede asociarse con diarrea, calambres abdominales, náuseas y vómitos.7 Borstad informó que el 38% de los pacientes tratados con dosis bajas de colchicina oral tuvieron diarrea como efecto secundario en comparación con el 4,5% de los pacientes del grupo de placebo. Los efectos secundarios gastrointestinales de la colchicina oral pueden ser graves. La diarrea puede ser grave y provocar deshidratación y hospitalización. La mayoría de las hospitalizaciones de pacientes con gota están asociadas con el uso de colchicina oral.

Una de las razones por las que la colchicina oral puede tener efectos adversos graves es que existe un gran potencial de Interacciones Farmacológicas (IDD) con la terapia con colchicina oral. La colchicina es metabolizada por el citocromo P450-3A4 (CYP3A4) y transportada por la glicoproteína P (Pgp). La administración concomitante con inhibidores de CYP3A4 o Pgp puede producir un aumento de las concentraciones de colchicina en circulación. Dado que las concentraciones en las que la colchicina es eficaz son ligeramente inferiores a las que causan toxicidad, las concentraciones circulantes de colchicina pueden elevarse a niveles tóxicos mediante el DDiS. La lista de medicamentos que pueden causar DDiS en el Colcrys PI incluye 26 medicamentos más jugo de toronja., La colchicina oral también puede causar rabdomiolisis (miopatía) que puede exacerbarse por el uso concomitante de medicamentos para reducir el colesterol que están asociados con la miopatía (estatinas y fibratos). Esta preocupación agrega 8 medicamentos más (muchos de ellos de uso común) a la lista de medicamentos con un potencial de DDiS significativo con colchicina oral. La toxicidad de la colchicina es muy grave y puede tener consecuencias fatales.2 Se han notificado ciento diecisiete muertes por colchicina con administración oral, IV o intramuscular. Más de la mitad de estas muertes se han atribuido al DDiS.

Los corticosteroides se consideran el último de los agentes de tratamiento de primera línea debido a las altas dosis orales necesarias y la probabilidad de ataques de rebote cuando el esteroide se reduce rápidamente. Estos medicamentos se administran de manera más efectiva como inyección intraarticular en el consultorio de un médico o en la sala de emergencias, lo que calma la inflamación pero genera más costos de tratamiento.

Conclusión
ColciGel ® es un agente de primera línea en el tratamiento de las crisis agudas de gota y una alternativa a la colchicina oral en aquellos pacientes que experimentan efectos adversos de medicamentos (RAM) o que no logran un alivio adecuado de los síntomas. Teniendo en cuenta que hasta el 80% de los pacientes que toman colchicina oral experimentan algún nivel de RAM asociadas, como Náuseas, Vómitos, Diarrea y / o Calambres abdominales, y solo el 38% de estos pacientes logran un alivio del dolor del 50% o mayor, un href=”#_edn4″> los pacientes y los médicos necesitan una mejor alternativa. ColciGel®, administrado tópicamente en el sitio de la inflamación, evitando así el tracto gastrointestinal (y las rams asociadas), es esa alternativa superior.

Resumen de la investigación de ColciGel ®
ColciGel®, desarrollado por Gensco Pharma, es una atenuación 4 VECES de Colchicinium, la designación homeopática de colchicina, combinada con una base transdérmica mejorada patentada. La hipótesis era que se podría aplicar una baja concentración de Colchicina en el sitio de un brote de gota, interrumpiendo la cascada inflamatoria y obteniendo un resultado clínico positivo sin los efectos adversos asociados con las formulaciones de colchicina oral. Esta hipótesis fue apoyada por investigaciones anteriores que demostraron las propiedades transdérmicas favorables de la colchicina y la mitigación efectiva de la inflamación, secundaria a los cristales de urato monosódico (UEM), en modelos animales a través de una vía de administración transdérmica. La hipótesis ha sido validada por las siguientes pruebas y ensayos clínicos.

Se probaron in Vitro muestras de la formulación de gel de Colchicinio transdérmico para la liberación y difusión de fármacos a través de un modelo de piel sintética (difusión de células Franz). Los resultados demostraron una alta tasa de liberación de fármacos y una importante difusión transmembrana (flujo).

Una vez que se establecieron las características favorables in vitro de ColciGel®, comenzaron las pruebas en animales para modelar el perfil farmacocinético y de seguridad de este medicamento. Las pruebas en conejos, utilizando aplicaciones de dosis altas únicas y múltiples, solo produjeron una presencia sérica mínima y sin signos de toxicidad o irritación cutánea. La extrapolación de estos datos a un modelo humano indicó un nivel sérico esperado por debajo de la significación clínica.

Se realizaron pruebas farmacocinéticas en humanos en voluntarios sanos utilizando aplicaciones de dosis única y dosis múltiple (apilamiento de dosis) de ColciGel®. Las muestras seriadas de suero no dieron lugar a la presencia detectable de colchicina en ninguno de los sujetos. De nuevo, no hubo signos de toxicidad ni reacciones adversas a medicamentos (RAM), incluida irritación cutánea. Estos resultados apoyan la creencia de que ColciGel® no exhibirá el mismo grado de interacciones medicamentosas (a través de la vía enzimática hepática P450 3A4) y las toxicidades asociadas que se observan con la colchicina oral. Además, estos resultados y la nueva vía de administración proporcionan confianza en la afirmación de eventos adversos gastrointestinales mínimos, como son comunes en la formulación oral. Médicos con experiencia en el tratamiento de la gota realizaron una prueba de concepto en una pequeña cohorte de pacientes13 con FG aguda. Los resultados fueron impresionantes, ya que todos los pacientes experimentaron una reducción del dolor del 50% o superior en las 48 horas posteriores a la aplicación inicial y mejoraron el alivio del dolor con aplicaciones adicionales. Muchos de estos pacientes reportan una disminución significativa del dolor y la inflamación a las pocas horas de la aplicación inicial. Ninguno notificó RAM, incluyendo irritación dérmica o malestar gastrointestinal. Estos datos preliminares apoyan firmemente la eficacia de ColciGel® en el tratamiento de las crisis agudas de gota.

El siguiente paso de Gensco es un estudio de vigilancia postcomercialización que analiza un mayor número de pacientes y subgrupos para determinar las variaciones de eficacia y la incidencia de las RAM notificadas. Este estudio post-comercialización de etiqueta abierta se está preparando actualmente para su lanzamiento.

Descargue el PDF para obtener el resumen completo de la investigación de ColciGel®.

Khanna, D., Khanna, P., et al. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for the Management of Gout (en inglés). Parte 2: Terapia y Profilaxis Antiinflamatoria de la Artritis Gotosa Aguda. Arthritis Care & Research, vol 64; no 10: pp1447-61.
Actualización para el consumidor de la FDA, 9 de julio de 2015: www.FDA.Gov/forconsumers/consumerupdates
Terkeltaub, R. A., et al., Dosis alta versus baja de colchicina oral para brotes agudos tempranos de gota: Resultado de veinticuatro horas del primer estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, con comparación de dosis de colchicina. Arthritis Rheum, 2010. 62 (4): p. 1060-8.
Prospecto de Colcrys, Takeda Pharmaceuticals USA
van Echteld, I., et al., Colchicina para gota aguda (Revisión). Colaboración Cochrane, 2014 (8): p. 1-41.
Morris, I., G. Varughese, y P. Mattingly, Colchicina en gota. British Medical Journal, 2003. 327: p. 1275-1276.
Borstad, G., et al., Colchicina para la profilaxis de brotes agudos al iniciar el alopurinol para la artritis gotosa crónica. Journal of Rheumatology, 2004. 31: p. 2429-2432.
8 Todd, B., et al., Evaluación de la asociación entre el tratamiento con colchicina y los efectos adversos graves. Farmacoterapia, 2012. 32( 11): págs. 974 a 980.
Terkeltaub, R. A., et al., Nuevo algoritmo de reducción de dosis de colchicina basado en evidencia para predecir y prevenir la toxicidad de la colchicina en presencia de inhibidores de la glicoproteína 3A4/P del citocromo P450. Arthritis Rheum, 2011. 63 (8): p. 2226-37.
Groff GD, Franck WA, Raddatz DA: Terapia con esteroides sistémicos para la gota aguda: un ensayo clínico y revisión de la literatura. Artritis Seminal Rheum. 1990, 19: 329-336.
Maduri S, Atla VR: Formulación de ungüento de Colchicina para el tratamiento de la gota aguda. México Med J 2012 Nov; 53(11): 750-4
Hardevinder Pal Singh, Puneet Utreja: Formulación liposomal elástica para la administración sostenida de colchicina: Caracterización In Vitro y evaluación In Vivo de la actividad antigotosa. AAPS J Vol 11, No 1, marzo de 2009