Colesterol
Biosíntesis del colesterolEditar
La biosíntesis del colesterol tiene lugar en el retículo endoplasmático liso de prácticamente todas las células de los animales vertebrados. Mediante estudios de marcaje isotópico, Rittenberg y Bloch demostraron que todos los átomos de carbono del colesterol proceden, en última instancia, del acetato, en forma de acetil coenzima A. Se requirieron aproximadamente otros 30 años de investigación para describir las líneas generales de la biosíntesis del colesterol, desconociéndose, sin embargo, muchos detalles enzimáticos y mecanísticos a la fecha. Los pasos principales de la síntesis de colesterol son:
| Descripción | Reacción | Sustrato inicial | Enzima | Producto final |
| Condensación de dos moléculas de acetil CoA | 2 Acetil-CoA | Acetoacetil CoA tiolasa | Acetoacetil-CoA- | |
| Condensación de una molécula de acetil-CoA con una de acetoacetil-CoA | acetoacetil-CoA y acetil-CoA | HMG-CoA sintasa | 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG-CoA) | |
| Reducción del HMG-CoA por el NADPH | HMG-CoA | HMG-CoA reductasa | Mevalonato y CoA | |
| Fosforilación del mevalonato | Mevalonato | Mevalonato quinasa | Mevalonato 5-fosfato | |
| Fosforilación del mevalonato 5-fosfato | Mevalonato 5-fosfato | Fosfomevalonato quinasa | 5-pirofosfomevalonato | |
| Fosforilación del 5-pirofosfomevalonato | 5-pirofosfomevalonato | Pirofosfomevalonato descarboxilasa | 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato | |
| Descarboxilación del 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato | 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato | Pirofosfomevalonato descarboxilasa | pirofosfato de Δ3-isopentenilo | |
| Isomerización del pirofosfato de isopentenilo | Pirofosfato de isopentenilo | Isopentenil pirofosfato isomerasa | 3,3-dimetilalil pirofosfato | |
| Condensación de 3,3-dimetilalil pirofosfato (5C) y pirofosfato de isopentenilo (5C) | 3,3-dimetilalil pirofosfato y pirofosfato de isopentenilo | Geranil transferasa | Pirofosfato de geranilo (10C) | |
| Condensación de pirofosfato de geranilo (10C) y pirofosfato de isopentenilo (5C) | Pirofosfato de geranilo y pirofosfato de isopentenilo | Geranil transferasa | Pirofosfato de farnesilo (15C) | |
| Condensación de dos moléculas de Pirofosfato de farnesilo (15C) | 2 Pirofosfato de farnesilo | Ecualeno sintasa | Escualeno (30 C) | |
| Reducción del escualeno por el NADPH, que gana un oxígeno que proviene del oxígeno molecular (O2) | Escualeno | Escualeno epoxidasa | Escualeno 2,3-epóxido | |
| Ciclación del escualeno 2,3-epoóxido | Escualeno 2,3-epóxido | Lanosterol ciclasa | Lanosterol | |
| 19 reacciones consecutivas, no aclaradas totalmente que implican otros tantos enzimas, en que se transforma el lanosterol en colesterol, a través de diversos intermediarios, entre los que destacan el zimosterol y el 7-deshidrocolesterol | Lanosterol | Colesterol |
Biosíntesis del colesterol.
Resumidamente, estas reacciones pueden agruparse de la siguiente manera:
- Tres moléculas de acetil-CoA se combinan entre sí formando mevalonato, el cual es fosforilado a 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato.
- El 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato es descarboxilado y desfosforilado a pirofosfato de isopentenilo.
- El ensamblaje sucesivo de seis moléculas de pirofosfato de isopentenilo origina el escualeno, vía pirofosfato de geranilo y pirofosfato de farnesilo.
- La ciclación del escualeno da lanosterol.
- El lanosterol se convierte en colesterol después de numerosas reacciones sucesivas, enzimáticamente catalizadas, que implican la eliminación de tres grupos metilo (–CH3), el desplazamiento de un doble enlace y la reducción del doble enlace de la cadena lateral.
Degradación del colesterolEditar
El ser humano no puede metabolizar la estructura del colesterol hasta CO2 y H2O. El núcleo intacto de esterol se elimina del cuerpo convirtiéndose en ácidos y sales biliares las cuales son secretadas en la bilis hacia el intestino para desecharse por heces fecales. Parte de colesterol intacto es secretado en la bilis hacia el intestino el cual es convertido por las bacterias en esteroides neutros como coprostanol y colestanol.
En ciertas bacterias sí se produce la degradación total del colesterol y sus derivados; sin embargo, la ruta metabólica es aún desconocida.
Regulación del colesterolEditar
La producción en el humano del colesterol es regulada directamente por la concentración del colesterol presente en el retículo endoplásmico de las células, habiendo una relación indirecta con los niveles plasmáticos de colesterol presente en las lipoproteínas de baja densidad (LDL por su acrónimo inglés). Una alta ingesta de colesterol en los alimentos conduce a una disminución neta de la producción endógena y viceversa. El principal mecanismo regulador de la homeostasis de colesterol celular aparentemente reside en un complejo sistema molecular centrado en las proteínas SREBPs (Sterol Regulatory Element Binding Proteins 1 y 2: proteínas que se unen a elementos reguladores de esteroles). En presencia de una concentración crítica de colesterol en la membrana del retículo endoplásmico, las SREBPs establecen complejos con otras dos importantes proteínas reguladoras: SCAP (SREBP-cleavage activating protein: proteína activadora a través del clivaje de SREBP) e Insig (insulin induced gene) 1 y 2. Cuando disminuye la concentración del colesterol en el retículo endoplásmico, las Insigs se disocian del complejo SREBP-SCAP, permitiendo que el complejo migre al aparato de Golgi, donde SREBP es escindido secuencialmente por S1P y S2P (site 1 and 2 proteases: proteasas del sitio 1 y 2 respectivamente). El SREBP escindido migra al núcleo celular donde actúa como factor de transcripción uniéndose al SRE (Sterol Regulatory Element: elemento regulador de esteroles) de una serie de genes relevantes en la homeostasis celular y corporal de esteroles, regulando su transcripción. Entre los genes regulados por el sistema Insig-SCAP-SREBP destacan los del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) y la hidroxi-metil-glutaril CoA-reductasa (HMG-CoA-reductasa), la enzima limitante en la vía biosintética del colesterol.El siguiente diagrama muestra de forma gráfica los conceptos anteriores:
Tras dilucidar los mecanismos celulares de captación endocítica de colesterol lipoproteico, trabajo por el cual fueron galardonados con el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en el año 1985, Michael S. Brown y Joseph L. Goldstein han participado directamente en el descubrimiento y caracterización de la vía de los SREBPs de regulación del colesterol corporal. Estos avances han sido la base del mejor entendimiento de la fisiopatología de diversas enfermedades humanas, fundamentalmente la enfermedad vascular aterosclerótica, principal causa de muerte en el mundo occidental a través del infarto agudo al miocardio y los accidentes cerebrovasculares y el fundamento de la farmacología de las drogas hipocolesteromiantes más potentes: las estatinas.
Es importante reseñar que el tratamiento hipolipemiante se ha relacionado consistentemente con una reducción de la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular y el riesgo de ictus. Al tratamiento con estatinas se le ha atribuido clásicamente una elevada frecuencia de efectos adversos, fundamentalmente a nivel muscular en forma de mialgias. Estudios aleatorizados, doble ciego, comparando estatinas frente a placebo, muestran una frecuencia similar de mialgias en pacientes tomadores de estatinas y aquellos que solo estaban tomando placebo, demostrando la influencia de la sugestión en la percepción de dicho efecto adverso. Esto se denomina efecto nocebo.
