Combinación de fibrosis pulmonar y enfisema: ¿malo y feo de todos modos?

El enfisema es altamente prevalente en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y enfermedad pulmonar intersticial (EPI) asociada a artritis reumatoide , afecciones relacionadas con el tabaquismo . Se ha sugerido que la combinación de fibrosis pulmonar y enfisema (CPFE) es un síndrome , basado en características clínicas, radiológicas, funcionales y de desenlace distintivas . De hecho, los pacientes con CPFE presentan de forma reproducible un perfil funcional distinto que consiste en la preservación relativa de los volúmenes pulmonares y una mayor reducción de la capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono (DLCO) . En un estudio pionero, Wells et al. mostró que los pacientes con FPI y enfisema tenían volúmenes pulmonares más altos en un 5-10% y DLCO más bajo en un 15% en comparación con los sujetos con FPI sola, después del ajuste por la extensión de la EPI.

La individualización de la CPFE como síndrome ciertamente tiene utilidad clínica, incluso en lo que respecta al diagnóstico, la monitorización de la progresión de la enfermedad, la investigación clínica y el riesgo de complicaciones. Por ejemplo, identificar el panal en las imágenes de tórax es difícil, ya que la reticulación mezclada con enfisema puede imitar el panal . Las tendencias en serie de la capacidad vital forzada, utilizadas para el monitoreo de la progresión de la FPI, son menos confiables en CPFE , lo que tiene importantes implicaciones para el monitoreo de rutina de la FPI y para el diseño de ensayos . Hasta la mitad de los pacientes con CPFE desarrollan hipertensión pulmonar precapilar, con un pronóstico sombrío, y muchos también mueren de cáncer de pulmón .

Sin embargo, sigue habiendo incertidumbre en cuanto a si la CPFE representa una entidad distinta, especialmente porque aún no se ha descrito una patogenia exclusiva de la CPFE (además del factor de riesgo de fumar tabaco compartido por ambos componentes) y debido a la heterogeneidad de las características de las imágenes (figura 1) . Hay evidencia acumulada de que el enfisema y la fibrosis comparten una serie de vías moleculares y celulares , y que los rasgos genéticos, incluidos los telómeros cortos, pueden predisponer a los fumadores a desarrollar enfisema y fibrosis . Además, algunas características parecen características del síndrome y no se observan en la FPI ni en el enfisema solos, especialmente en quistes grandes de paredes gruesas . Sin embargo, esto no es suficiente para establecer que el síndrome de CPFE es una entidad distinta, y la agrupación coincidente de enfisema y fibrosis (dos afecciones relacionadas con el tabaquismo) aún no se puede excluir .

Conceptualmente, un enfoque posible para determinar si el síndrome de CPFE puede ser una afección distinta sería demostrar que su desenlace difiere del de la FPI sola. Sin embargo, la comparación de los resultados de la CPFE con los de la CIP ha resultado muy difícil, por varias razones. En algunas series de CPFE solo se incluyeron pacientes con FPI y enfisema asociado, mientras que en otras se incluyeron de manera más amplia otras SDL fibróticas con un pronóstico potencialmente mejor (neumonía intersticial inespecífica fibrótica, neumonía intersticial descamativa, fibrosis pulmonar inclasificable). Con algunas excepciones, en la mayoría de los estudios no se ha cuantificado el alcance de la fibrosis y, por lo tanto, se han comparado grupos de pacientes con diversas gravedad de la enfermedad al inicio del estudio. La tasa calculada de disminución funcional de la FPI y la CPFE también puede haberse visto afectada por el sesgo de desgaste, es decir , el cálculo de los cambios medios en los parámetros funcionales solo en los sujetos que habían sobrevivido, con una representación insuficiente en el seguimiento de los pacientes con la enfermedad de progresión más rápida. Como consecuencia de estas limitaciones metodológicas, los estudios hasta el momento han sido en gran medida inconclusos y discordantes, con diferentes estudios que sugieren que la CPFE puede tener un pronóstico peor, similar o incluso mejor que la FPI sola. Se necesita con impaciencia una mejor evaluación del pronóstico de la CPFE y de los factores predictivos de mortalidad en esta población de pacientes para prepararse para ensayos futuros.

Para volver a este número, Jacob et al. han realizado una evaluación muy cuidadosa de las características de las imágenes en una cohorte retrospectiva de 272 pacientes consecutivos con FPI de su base de datos. Han cuantificado la extensión del enfisema y la de la EPI en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) basal, utilizando tanto el análisis visual al 5% más cercano como el análisis por computadora con el software CALIPER. En general, el 39% de los pacientes tenían algún enfisema en la TCAR y, como era de esperar, tenían más volúmenes pulmonares conservados que sus contrapartes con FPI sola.

El principal resultado de este importante estudio fue que la presencia o extensión del enfisema no afectó la supervivencia después de la corrección de la gravedad basal. La extensión global de la enfermedad en la TCAR (extensión total de la fibrosis y del enfisema) y la DLCO basal fueron predictivas de mortalidad, reflejando la gravedad general de la destrucción pulmonar parenquimatosa, pero la presencia de enfisema no fue predictiva de mortalidad al ajustar la gravedad general basal.

Este importante resultado parece contradictorio, sin embargo, porque significa que los pacientes con CPFE experimentarían el mismo riesgo de mortalidad que aquellos con fibrosis sola, a pesar de tener una enfermedad adicional (enfisema). Sin embargo, en el análisis multivariado, el enfisema fue predictivo de mortalidad de forma independiente al ajustar la extensión de EPI basal (en lugar de ajustar la DLCO basal). Curiosamente, la extensión del enfisema se correlacionó negativamente con la extensión de la EPI, reproduciendo estudios anteriores , posiblemente porque los pacientes buscan asesoramiento médico en un momento en que la reserva pulmonar está deteriorada y la gravedad de la afectación pulmonar genera síntomas, ya sean relacionados con fibrosis, enfisema o una combinación de ambos. Como se notificó anteriormente, los pacientes con CPFE generalmente tenían fibrosis menos extensa en el momento del diagnóstico que aquellos con FPI. En otras palabras, los pacientes con CPFE tuvieron un desenlace igualmente precario que los pacientes con FPI sola, aunque por lo general tuvieron un grado menor de fibrosis, y los pacientes con CPFE tuvieron un desenlace peor que aquellos con FPI sola para un grado similar de EPI.

La FPI no pareció progresar a un ritmo diferente cuando el enfisema coexistió y la gravedad de la enfermedad pulmonar no difirió mucho entre los subgrupos después del ajuste por la extensión global de la enfermedad . Sin embargo, se debe tener precaución al interpretar este hallazgo, pendiente de confirmación en otras cohortes. En cualquier estudio, especialmente en un estudio retrospectivo, aunque de excelente calidad, los resultados están limitados por el conjunto de datos y la población de pacientes.

De hecho, una limitación notable del estudio de Jacob et al. es la extensión relativamente limitada del enfisema en la población del estudio, y las conclusiones podrían haber diferido en una población con FPI y enfisema más grave. Prácticamente ningún paciente tenía un defecto ventilatorio obstructivo y solo el 11% (30 de 272) de los pacientes tenían una extensión de enfisema 15% en la TCAR (un umbral notificado recientemente en forma abstracta, por encima del cual los impactos del enfisema cambian con el tiempo en los volúmenes pulmonares). Esta baja proporción puede, al menos en parte, explicar que la afectación del parénquima pulmonar en el enfisema o la fibrosis tuvo un impacto aparentemente comparable en la mortalidad general, lo que en cierta medida contradice la experiencia de los médicos y la literatura que muestra diferentes tasas de progresión de la enfermedad entre la fibrosis y el enfisema. Tomemos casos imaginarios como ejemplo (excesivamente simplista). Es difícilmente concebible que el paciente A con una extensión de EPI del 5% y una extensión de enfisema del 25%, y el paciente B con una extensión de EPI del 25% y un enfisema del 5% (pacientes como los que vemos ocasionalmente en la clínica), tengan condiciones de tasa de progresión y riesgo de mortalidad similares, a pesar de que su extensión global (acumulada) de la enfermedad es comparable; mientras que es más fácil concebir que el paciente C con 20% de EPI y 0% de enfisema, y el paciente D con 10% de EPI y 10% de enfisema (similar a los pacientes incluidos en el estudio), puedan tener resultados algo comparables. Como mensaje para llevar a casa, en una población de pacientes con un grado limitado de enfisema, aquellos con CPFE tienen el mismo pronóstico que aquellos con FPI, a pesar de tener, en general, fibrosis menos extensa, y su fibrosis puede progresar a un ritmo similar al de los sujetos con FPI sola, pero los datos no son tan sólidos en los sujetos con enfisema más extenso.

Una dificultad importante para estudiar el pronóstico de la CPFE radica en cómo ajustarse a la gravedad de la enfermedad, lo que afecta drásticamente los resultados del estudio. Jacob et al. optó por ajustar la gravedad global de la enfermedad pulmonar, evaluada por DLCO basal o por la extensión total de la enfermedad en el momento de la TCAR (calculada sumando la extensión del enfisema y la extensión de la EPI). Tal postulado implica de alguna manera que el deterioro funcional por enfisema es equivalente al deterioro funcional por fibrosis, es decir, cualquier tipo de destrucción del parénquima termina con consecuencias similares, cualquiera que sea el mecanismo. Con este enfoque, el enfisema no tuvo un impacto en el pronóstico de la FPI más allá de los efectos aditivos de la fibrosis y el enfisema. Sin embargo, este método no permite evaluar si el enfisema afecta el desenlace para un grado determinado de fibrosis. Además, el ajuste de la DLCO como sustituto de la gravedad de la enfermedad elimina otras diferencias entre los grupos en cuanto al riesgo de hipertensión pulmonar, porque la DLCO ya tiene en cuenta la vasculopatía pulmonar. Como la DLCO es más baja en sujetos con hipertensión pulmonar y en aquellos que tienen alto riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar, ajustar la DLCO, por definición, hace imposible mostrar una diferencia en el riesgo de hipertensión pulmonar. En estudios futuros, sería interesante evaluar si, para un grado similar de fibrosis pulmonar (un método utilizado en un estudio anterior del mismo grupo), los pacientes con enfisema combinado tienen un mayor riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar de nueva aparición.

Cabe destacar que la cuantificación de la extensión de la EPI utilizando CALIPER fue ligeramente más fuerte que las puntuaciones visuales de la EPI en la predicción de mortalidad , lo que se suma a estudios recientes que demuestran que los métodos cuantitativos automatizados tienen una función potencial para predecir el pronóstico en la FPI . Por el contrario, las puntuaciones visuales fueron claramente superiores a la puntuación de CALIPER para la cuantificación del enfisema, posiblemente porque las lecturas automatizadas de enfisema destructivo se confundieron con el panal. La cuantificación automatizada de la TCAR aún no está lista para el prime time de los pacientes con CPFE.

Curiosamente, los autores también evaluaron si la distribución del enfisema con respecto a la localización de la fibrosis pulmonar determinaba los efectos funcionales del enfisema, una pregunta de larga data que requiere una cuidadosa evaluación cualitativa y cuantitativa de la imagen. Encontraron que el enfisema aislado (es decir, distante a la fibrosis) se asoció de forma independiente con DLCO y coeficiente de transferencia más bajos, pero no tuvo impacto en la capacidad vital forzada . Por el contrario, el enfisema mezclado dentro de áreas de fibrosis se asoció con volúmenes pulmonares conservados, presumiblemente a través de la fibrosis que mantiene abiertas las vías respiratorias distales y evita su colapso. Por lo tanto, los fenotipos de enfisema distintos (figura 1) tienen diferentes impactos en la función pulmonar en la CPFE, con efectos opuestos del enfisema en los volúmenes pulmonares y la transferencia de gases.

En conclusión, el estudio de Jacob et al. mejora drásticamente nuestra comprensión del pronóstico de los pacientes con síndrome de CPFE relacionado con el tabaquismo y de sus determinantes. Es importante destacar que la fibrosis pulmonar puede progresar a tasas similares en pacientes con FPI y aquellos con enfisema de FPI (CPFE), y se relaciona con un riesgo alto de mortalidad. Una consecuencia relevante para el clínico es que los pacientes con FPI y enfisema asociado necesitan tratamiento, especialmente cuando el comportamiento de la enfermedad corresponde a fibrosis progresiva. Los progresos realizados en esta esfera subrayan aún más que se necesita una definición internacional consensuada de la CPFE, como requisito previo para la realización de nuevos estudios y ensayos de tratamiento.