Combivent

Grupo farmacoterapéutico: Adrenérgicos en combinación con anticolinérgicos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Código ATC: R03AL02.
Farmacología: Farmacodinámica: Modo de acción: El bromuro de ipratropio es un compuesto de amonio cuaternario con propiedades anticolinérgicas (parasimpatolíticas). En estudios no clínicos, parece inhibir los reflejos mediados por la vagina al antagonizar la acción de la acetilcolina, el agente transmisor liberado del nervio vago. Los anticolinérgicos previenen el aumento de la concentración intracelular de Ca++ causado por la interacción de la acetilcolina con el receptor muscarínico en el músculo liso bronquial. La liberación de Ca++ está mediada por el segundo sistema mensajero que consiste en IP3 (trifosfato de inositol) y DAG (diacilglicerol).
La broncodilatación tras la inhalación de bromuro de ipratropio es principalmente local y específica del pulmón y no de naturaleza sistémica.
El sulfato de salbutamol es un agente beta2-adrenérgico que actúa sobre el músculo liso de las vías respiratorias, lo que resulta en relajación. El salbutamol relaja todo el músculo liso desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales y protege contra todos los desafíos broncoconstrictores.
COMBIVENT proporciona la liberación simultánea de bromuro de ipratropio y sulfato de salbutamol, lo que permite el efecto aditivo sobre los receptores muscarínicos y beta2‐adrenérgicos en los pulmones, lo que da lugar a una broncodilatación superior a la proporcionada por cada agente único.
Población pediátrica: COMBIVENT no se ha estudiado en la población pediátrica.
Ensayos Clínicos: Estudios controlados en pacientes con broncoespasmo reversible han demostrado que COMBIVENT tiene un efecto broncodilatador mayor que cualquiera de sus componentes y no hubo potenciación de los acontecimientos adversos.
Farmacocinética: Desde una perspectiva farmacocinética, la eficacia observada en los ensayos clínicos pulmonares en suspensión para inhalación a presión de COMBIVENT se debe a un efecto local en el pulmón tras la inhalación.
Tras la inhalación, el 10 a 39% de la dosis se deposita generalmente en los pulmones, dependiendo de la formulación, la técnica de inhalación y el dispositivo, mientras que el resto de la dosis administrada se deposita en la boquilla, la boca y la parte superior del tracto respiratorio (orofaringe). La porción de la dosis depositada en los pulmones alcanza la circulación rápidamente (en cuestión de minutos). La cantidad de principio activo depositada en la orofaringe se ingiere lentamente y pasa por el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, la exposición sistémica está en función de la biodisponibilidad oral y pulmonar.
La administración conjunta de bromuro de ipratropio y sulfato de salbutamol no potencia la absorción sistémica de ninguno de los componentes y, por lo tanto, la actividad aditiva de COMBIVENT se debe al efecto local combinado sobre el pulmón tras la inhalación.
Ipratropio: Absorción: La excreción renal acumulada (0-24 horas) de ipratropio (compuesto original) se aproxima al 46% de una dosis administrada por vía intravenosa, por debajo del 1% de una dosis oral y aproximadamente el 3-4% de una dosis inhalada. Basándose en estos datos, se estima que la biodisponibilidad sistémica total de las dosis orales e inhaladas de bromuro de ipratropio es del 2% y del 7 al 9%, respectivamente. Teniendo esto en cuenta, las porciones de dosis ingeridas de bromuro de ipratropio no contribuyen de manera relevante a la exposición sistémica.
Distribución: Los parámetros cinéticos que describen la disposición del ipratropio se calcularon a partir de las concentraciones plasmáticas después de la administración intravenosa. Se observa un rápido descenso bifásico de las concentraciones plasmáticas.
El volumen de distribución aparente en estado estacionario (Vdss) es de aproximadamente 176 L≈(2,4 L/kg). El fármaco se une mínimamente (menos del 20%) a las proteínas plasmáticas. Los datos no clínicos indican que la amina cuaternaria ipratropio no atraviesa la placenta ni la barrera hematoencefálica.
Biotransformación: La semivida de eliminación terminal es de aproximadamente 1,6 horas. El ipratropio tiene un aclaramiento total de 2,3 L / min y un aclaramiento renal de 0,9 L / min. Tras la administración intravenosa, aproximadamente el 60% de la dosis se metaboliza, la mayor parte probablemente en el hígado por oxidación.
Eliminación: En un estudio de equilibrio de excreción, la excreción renal acumulada (6 días) de radiactividad relacionada con el fármaco (incluyendo el compuesto original y todos los metabolitos) representó el 72,1% tras la administración intravenosa, el 9,3% tras la administración oral y el 3,2% tras la inhalación. La radiactividad total excretada por las heces fue del 6,3% tras la aplicación intravenosa, del 88,5% tras la administración oral y del 69,4% tras la inhalación. En cuanto a la excreción de radioactividad relacionada con el fármaco después de la administración intravenosa, la excreción principal se produce a través de los riñones. La semivida de eliminación de la radiactividad relacionada con el fármaco (compuesto original y metabolitos) es de 3,6 horas. Los principales metabolitos urinarios se unen poco al receptor muscarínico y deben considerarse ineficaces.
Salbutamol: Absorción y distribución: El salbutamol se absorbe rápida y completamente tras la administración oral, ya sea por vía inhalatoria o gástrica, y tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 50%. Las concentraciones plasmáticas máximas medias de salbutamol de 492 pg / ml se producen en las tres horas siguientes a la inhalación de COMBIVENT. Los parámetros cinéticos se calcularon a partir de las concentraciones plasmáticas tras la administración intravenosa. El volumen de distribución aparente (Vz) es de aproximadamente 156 L (≈ 2,5 L/kg). Solo el 8% del fármaco está unido a proteínas plasmáticas. En ensayos no clínicos, se encuentran concentraciones de aproximadamente el 5% del nivel plasmático de salbutamol en el cerebro. Sin embargo, esta cantidad probablemente representa la distribución de la sustancia en el agua extracelular del cerebro.
Biotransformación y Eliminación: Tras esta administración única por inhalación, aproximadamente el 27% de la dosis estimada en la boquilla se excreta inalterada en la orina de 24 horas. La semivida terminal media es de aproximadamente 4 horas, con un aclaramiento total medio de 480 ml/min y un aclaramiento renal medio de 291 ml/min.
El salbutamol se metaboliza conjugativamente a salbutamol 4 ‘ -O-sulfato. El enantiómero R (-) del salbutamol (levosalbutamol) se metaboliza preferentemente y, por lo tanto, se elimina del organismo más rápidamente que el enantiómero S (+). Tras la administración intravenosa, la excreción urinaria se completó después de aproximadamente 24 horas. La mayoría de la dosis se excreta como compuesto principal (64.2%) y 12.0% se excreta como el sulfato conjugado. Tras la administración oral, la excreción urinaria del fármaco inalterado y el conjugado de sulfato fueron del 31,8% y el 48,2% de la dosis, respectivamente.