Comportamiento consumador

I Introducción

Dentro del comportamiento de los mamíferos, los movimientos orofaciales constituyen patrones motores fundamentales con roles esenciales en el comportamiento consumador, el autocuidado, los comportamientos defensivos y de ataque, la vocalización y, en mamíferos superiores, la comunicación verbal y no verbal. Clínicamente, la disfunción en el movimiento orofacial es evidente en numerosos trastornos dentales, craneomaxilofaciales y neurológicos, incluyendo disfagia, enfermedad de Parkinson , enfermedad de Huntington y esquizofrenia .

Hay un cuerpo considerable de evidencia que indica el importante papel de los ganglios basales y los mecanismos dopaminérgicos (daérgicos) asociados en la regulación de los movimientos orofaciales (Adachi et al., 2002; Delfs y Kelley, 1990; Koshikawa et al., 1989). Los efectos de la dopamina (DA) se atribuyen a la activación de dos subtipos de receptores, a saber, los receptores D1 y D2 (Kebabian y Calne, 1979). A principios de la década de 1990, las técnicas de clonación de ADN condujeron a receptores de DA previamente no caracterizados como D3 (Sokoloff et al., 1990), D4 (Van Tol et al., 1991) y D5 (Tiberi et al., 1991; Sunahara et al., 1991) receptores. Sin embargo, debido a las similitudes en la estructura y los sistemas de señalización intracelular, junto con las limitaciones de los ligandos selectivos disponibles para distinguir farmacológicamente estos subtipos de receptores, los receptores DA todavía se clasifican como subfamilias de receptores similares a D1 (D1 y D5) y similares a D2 (D2, D3 y D4). Se cree que los receptores D1 y D5 están estrechamente relacionados en términos de perfiles de unión farmacológica (Gingrich y Caron, 1993), y la activación de estos receptores estimula una proteína Gs que luego estimula la adenilil ciclasa (Stoof y Kebabian, 1981; Zhou et al., 1990). Las densidades más altas de receptores D1 se encuentran en las áreas de proyección de la sustancia negra compacta y el área tegmental ventral, a saber, en el caudado-putamen (estriado), el núcleo accumbens y el tubérculo olfativo; cantidades significativas también están presentes en el neocórtex, el globo pálido y la amígdala (Boyson, McGonigle y Molinoff, 1986; Richfield, Penney y Young, 1989; Mansour et al., 1990). Los receptores D5 están menos presentes en el cerebro; sin embargo, se encuentran densidades relativamente altas en el hipocampo, el hipotálamo y el núcleo parafascicular del tálamo (Tiberi et al., 1991; Meador-Woodruff et al., 1992; Bergson et al., 1995). Los receptores D2, D3 y D4 tienen más diversidad en las características de unión (Gingrich y Caron, 1993), y la activación de estos receptores inhibe una proteína Gi que luego inhibe la adenilil ciclasa (Stoof y Kebabian, 1981). Existen isoformas cortas y largas del receptor D2, producidas por empalme alternativo del mismo gen (Dal Toso et al., 1989; Giros et al. 1989). Las densidades más altas de receptores D2 están presentes en el putamen caudado, el núcleo accumbens, el tubérculo olfativo y la sustancia negra compacta, mientras que las densidades intermedias se encuentran en el núcleo central de la amígdala, el tabique lateral, la corteza entorrinal, el colículo superior y el hipocampo (Boyson et al., 1986; Richfield et al., 1989; Mansour et al., 1990). Los receptores D3 se encuentran predominantemente en el tubérculo olfativo y en la cáscara del núcleo accumbens (Sokoloff et al., 1990). La densidad de los receptores D4 es muy baja; sin embargo, se encuentran niveles moderados en la corteza frontal, la amígdala y, en menor medida, el cuerpo estriado (Defagot y Antonelli, 1997).

Dilucidar la participación relativa de subtipos individuales de receptores DA en los procesos y la identificación de comportamientos mediados por DA se ha visto impedida por incompatibilidad en la interfaz farmacología conductual-biología molecular (Waddington et al., 2001, 2005). Específicamente, el grado en que la clonación de genes ha revelado una mayor diversidad en la tipología de receptores DA más allá de la clasificación original D1/D2, no ha sido igualado por un progreso similar en el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos para estos receptores (O’Sullivan et al., 2010).

Es bien reconocido que los subtipos de receptores DA, en particular los de la familia similar a D1 y que involucran interacciones con sus contrapartes similares a D2, ejercen un papel crítico en la regulación de los movimientos orofaciales (Delfs y Kelley, 1990; O’Sullivan et al., 2010; Rosengarten y Friedhoff, 1998; Waddington et al., 1995, 2005). Como un ejemplo importante, la coestimulación bilateral de receptores similares a D1 y D2, particularmente en la parte ventrolateral del cuerpo estriado, provoca fácilmente movimientos repetitivos de la mandíbula en ratas (Adachi et al., 2002; Delfs y Kelley, 1990; Koshikawa et al., 1989; Uchida et al., 2005a).

La disfunción en el movimiento orofacial es evidente en la clínica, particularmente en la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. El tratamiento de la esquizofrenia con antipsicóticos, que tienen una propiedad de antagonismo del receptor similar a D2, a menudo produce efectos secundarios graves. Los más destacados son los llamados efectos secundarios extrapiramidales y la discinesia orofacial tardía, uno de los efectos secundarios extrapiramidales más graves; en contraste con otros síntomas extrapiramidales, la discinesia tardía ocurre solo después de un tratamiento prolongado con la mayoría de los medicamentos antipsicóticos típicos. Aunque se pensó que el tratamiento antipsicótico crónico era la principal causa de inducción de discinesia orofacial tardía, estudios recientes sugieren que puede ser más complicado (Whitty et al., 2009) Además, el antipsicótico atípico prototípico, la clozapina, parece tener un mejor perfil clínico. Mejora los síntomas en algunos pacientes que no responden a otros antipsicóticos e induce casi ningún efecto secundario extrapiramidal. Por lo tanto, los estudios sobre discinesia orofacial tardía inducida por antipsicóticos deben considerar la vulnerabilidad de un individuo y las diferencias entre los antipsicóticos típicos y atípicos. Además, la discinesia tardía y los síntomas similares al Parkinson a menudo pueden coexistir en el mismo paciente. Este fenómeno podría explicarse por la hipótesis de que la discinesia orofacial es una alteración en los sistemas daérgicos mesolímbicos en lugar de la del sistema nigroestriatal (Cools, 1983).

El tratamiento de la enfermedad de Parkinson con L-DOPA, que se convierte en DA y luego estimula los receptores similares a D1 y D2, a menudo también produce discinesia orofacial. Es bien sabido que la discinesia orofacial inducida por L-DOPA y los síntomas típicos de Parkinson pueden co-ocurrir en el mismo paciente con enfermedad de Parkinson (Jankovic y Casabona, 1987). Hay evidencia circunstancial de que la discinesia orofacial inducida por L-DOPA en humanos podría ser la consecuencia de un circuito mesolímbico-palidal hiperfuncionante, en el que la región mesolímbica ocupa un papel central, en contraste con los síntomas típicos de Parkinson que son inherentes a la hipofunción en el circuito nigrostriato-nigral. Así, se considera que las discinesias orofaciales surgen cuando las estaciones de salida de orden jerárquico inferior de la región mesolímbica se vuelven disfuncionales como consecuencia de la llegada de información distorsionada enviada por la región mesolímbica. Esta hipótesis encaja con la idea postulada a principios de la década de 1970 de que los cambios en la actividad gabaérgica de los eferentes estriados, en lugar de los cambios en la actividad daérgica dentro del cuerpo estriado que subyacerían a la aparición de discinesia orofacial en humanos (Pakkenberg et al., 1973).

En estudios con animales sobre discinesia orofacial, los trastornos neurológicos mencionados anteriormente, por ejemplo, esquizofrenia (discinesia orofacial tardía) y enfermedad de Parkinson (discinesia inducida por L-DOPA), se han considerado como puntos de partida para dilucidar los mecanismos subyacentes. Tales estudios en ratas involucran complejidades en la evaluación de comportamientos orofaciales (Waddington, 1990). Como resultado de la gran variedad de métodos utilizados, es difícil evaluar los movimientos orofaciales cuantitativamente, o incluso cualitativamente. Hay algunos diseños experimentales que proporcionan medidas más objetivas y detalladas, como aquellos en los que se cuantifican las variaciones en la distancia entre puntos en el maxilar y la mandíbula de la rata mediante el uso de tinte de fluorescencia, diodo emisor de luz o imán (Ellison et al., 1987; Koshikawa et al., 1989; Lee et al., 2003). Estos diseños proporcionan información detallada sobre la amplitud y la frecuencia de los movimientos de la mandíbula. Mediante el uso de estos métodos, se han estudiado las implicaciones de los sistemas de neurotransmisores y las conexiones neuronales funcionales dentro de los ganglios basales en los movimientos rítmicos de la mandíbula de ratas. En cuanto a los sistemas de neurotransmisores, daérgicos (Koshikawa et al., 1989, 1990a, 1990b, 1991a), colinérgico (Adachi et al., 2002; Kikuchi de Bertrán et al., 1992), ácido γ-aminobutírico (GABA) ergic (Adachi et al., 2002; Uchida et al., 2005b) y glutamatérgico (Fujita et al., 2010b) se ha demostrado que los sistemas están involucrados en la visualización de los movimientos rítmicos de la mandíbula de las ratas. También se han investigado las conexiones neuronales involucradas, y la investigación se ha centrado en el papel diferencial entre (1) La parte dorsal y ventral del cuerpo estriado (Koshikawa et al., 1989; 1990a), (2)La cáscara y el núcleo del núcleo accumbens (Cools et al., 1995) y (3) Las vías de salida del cuerpo estriado y el núcleo accumbens (Adachi et al., 2002; Uchida et al., 2005b).

Este capítulo busca proporcionar una visión general de los hallazgos en varios trastornos del movimiento orofacial e interpretar nuevos conocimientos en el contexto de las limitaciones de las técnicas de farmacología del comportamiento y el conocimiento previo de la regulación del comportamiento por los receptores DA. En particular, este capítulo se centra en los enfoques farmacológicos que han sido fundamentales para definir mecanismos dependientes de DA, GABA y glutamato en la regulación de comportamientos orofaciales; se complementa con los siguientes capítulos que se centran en modelos de ratones mutantes (Waddington et al., 2011, este volumen; Tomiyama et al., 2011, este volumen). El propósito aquí es revisar cómo los estudios en ratas han ayudado a elucidar la participación relativa de tales sistemas neuronales en el comportamiento orofacial no condicionado espontáneo e inducido por medicamentos.