Con los Peligros de las Conmociones Cerebrales Cotidianas Revelados, Los Científicos Corren para Encontrar Soluciones

Un golpe en la cabeza por resbalarse en las escaleras, caerse de una patineta o chocar con la puerta de un armario abierto se ha visto durante mucho tiempo como una lesión temporal, algo que se resuelve con un poco de descanso.

Pero un creciente número de investigaciones sugiere que, para algunas personas, incluso las conmociones cerebrales que parecen leves pueden tener consecuencias graves y duraderas, incluido un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson y demencia.

En los Estados Unidos, casi tres millones de personas cada año visitan la sala de emergencias por lesiones cerebrales traumáticas, con un 70 a 90 por ciento de lesiones cerebrales traumáticas leves (mTBI), más comúnmente conocidas como conmociones cerebrales. Estos números no tienen en cuenta las muchas personas que sufren conmociones cerebrales pero no buscan atención médica.

Los investigadores de UC San Francisco se encuentran entre los científicos que trabajan para comprender cómo las conmociones cerebrales causan daños a largo plazo y cómo podrían tratarse.

Descubrir el riesgo a largo plazo

El peligro de lesiones cerebrales traumáticas más graves sufridas en la guerra o en deportes profesionales está bien documentado, aunque todavía carecen de tratamientos efectivos. Las nuevas revelaciones se refieren a lesiones leves en la cabeza que pueden ocurrir en el patio de recreo o en su viaje diario por la mañana.

Una conmoción cerebral se define generalmente como un cambio en la función cerebral normal en respuesta a una fuerza externa a la cabeza, y no necesariamente incluye la pérdida de conciencia.

En dos estudios recientes a gran escala de más de 300,000 personas, los investigadores de la UCSF encontraron que incluso una sola conmoción cerebral se asoció con un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson y demencia.

Los estudios analizaron a veteranos militares con diferentes niveles de lesión cerebral traumática, incluidos los tipos de conmociones cerebrales que se producen todos los días en la vida civil, dijo Kristine Yaffe, MD, profesora de psiquiatría, neurología y epidemiología, cuyo laboratorio realizó los estudios. Estudios anteriores en poblaciones civiles identificaron efectos similares a largo plazo de las conmociones cerebrales.

De hecho, entre las lesiones cerebrales traumáticas observadas en salas de emergencia, la mayoría son el resultado de accidentes automovilísticos, aunque en adultos mayores, dos tercios son de caídas a nivel del suelo.

Incluso las lesiones en la cabeza que no aparecen en una tomografía computarizada o una resonancia magnética (y muchas no lo hacen) pueden aumentar el riesgo de problemas neurológicos en el futuro.

Buscando el Eslabón perdido

Ahora que los científicos saben que hay una conexión entre la conmoción cerebral y el mayor riesgo de deterioro neurológico, el desafío es desenredar lo que ocurre en el medio.

Los investigadores sugieren varios mecanismos posibles que podrían vincular la conmoción cerebral y el deterioro mental. Tal vez la conmoción cerebral desencadene una cascada que aumente la acumulación anormal de proteínas en el cerebro, una característica común de las enfermedades neurodegenerativas. La conmoción cerebral puede causar inflamación o cambios vasculares. Otra teoría es que la lesión podría hacer que el cerebro sea más vulnerable en general, lo que los investigadores llaman una pérdida de reserva cerebral.

Es más probable que sea una combinación de diferentes cosas en diferentes personas. “En mi opinión, se va a demostrar que es multifactorial”, dijo Raquel Gardner, MD, profesora asistente de neurología, quien fue la autora principal del estudio de Parkinson.

Pero el tiempo entre una lesión y el deterioro mental futuro puede ser de muchos años.

“La mayoría de las personas que tienen Parkinson o demencia lo padecen tarde en la vida, por lo que el lapso entre tener un TBI temprano en la vida y contraer una enfermedad neurodegenerativa podría ser de décadas”, dijo Gardner.

Seguir a los pacientes durante largos períodos de tiempo puede ser difícil, y la alternativa, hacer que los pacientes reporten sus propios antecedentes de conmoción cerebral y cambios cognitivos, puede ser poco confiable.

Una forma en que los científicos de la UCSF están tratando de capturar los cambios que conducen a una enfermedad neurodegenerativa es estudiando a las personas que sostienen TBI en la vida posterior y en quienes los cambios pueden ocurrir en un plazo más corto. Un nuevo estudio está inscribiendo a pacientes geriátricos con una pareja que pueda dar fe de los cambios en los síntomas neurológicos del paciente antes y después de una conmoción cerebral y determinar nuestro trastorno neurológico preexistente.

Los investigadores también están progresando en cómo diagnosticar las conmociones cerebrales a tiempo y, el desafío final, cómo contrarrestar su daño.

Una mejor manera de diagnosticar

Un gran primer paso es comprender exactamente quién tiene una conmoción cerebral, lo cual no es tan simple como la detección de la presencia de un virus o una bacteria.

Pero los investigadores de la UCSF Daniel Lim, MD, PhD, y Geoffrey Manley, MD, PhD, están trabajando en un análisis de sangre que podría detectar lesiones cerebrales inmediatamente después de que ocurran.

Los dos se centran en el uso de ARN largos no codificantes (lncRNAs), moléculas que son notablemente específicas de los tejidos y pueden filtrarse fuera de una célula cuando se lesiona. Los lncRNAs distintivos que se encuentran en la sangre se pueden rastrear hasta huesos rotos, músculos desgarrados o lesiones en órganos como el corazón y el riñón. Del mismo modo, los ARNIN específicos del cerebro en la sangre indicarían una lesión cerebral.

” El cerebro está fabricando un panel completo de lncRNAs que no se producen en ninguna otra parte del cuerpo”, dijo Lim. “Nos dimos cuenta de que una especificidad cerebral tan exquisita hace que los lncRNAs sean atractivos como biomarcadores para la conmoción cerebral.”

Actualmente, las lesiones en la cabeza que aparecen en una tomografía computarizada se pueden diagnosticar mediante biomarcadores de proteínas como GFAP y UCH-L1, pero es posible que no sean lo suficientemente sensibles como para detectar conmociones cerebrales, según Lim. Espera que los lncRNAs ofrezcan un biomarcador más sensible para la conmoción cerebral, uno que pueda ser lo suficientemente específico para localizar la lesión en regiones particulares del cerebro.

Con la financiación de un Premio Weill a la Innovación, los investigadores han recogido muestras de sangre de docenas de pacientes que han sufrido diferentes grados de lesión cerebral. Los investigadores están analizando las muestras en busca de lncRNAs e identificando cuáles son las más específicas y abundantes después de una lesión cerebral.

En última instancia, su trabajo podría llevar a un análisis de sangre portátil que podría diagnosticar de inmediato una conmoción cerebral, tal vez en el campo en el partido de fútbol de un niño.

Brecha importante en la atención

Por ahora, las opciones para alguien a quien se le diagnosticó una conmoción cerebral son limitadas.

Los investigadores dicen que es importante evitar una segunda conmoción cerebral antes de que la primera sane, porque las conmociones cerebrales repetidas multiplican el daño. Los ejercicios de rehabilitación cognitiva, como los videojuegos especialmente diseñados, también pueden ayudar a aumentar la reserva cerebral.

La atención de seguimiento para tratar síntomas como dolores de cabeza, mareos, depresión y ansiedad puede ayudar a prevenir una discapacidad duradera, según Manley, profesor de neurocirugía. Manley es el investigador principal del estudio multicéntrico TRACK-TBI (Transforming Research Clinical Knowledge in Traumatic Brain Injury), el estudio de medicina de precisión más grande de TBI hasta la fecha, que está rastreando a miles de personas en todo el país que visitan la sala de emergencias por traumatismo craneal.

TRACK-TBI ha encontrado que menos de la mitad de los pacientes que visitan la sala de emergencias por conmoción cerebral recibieron seguimiento dentro de los tres meses, incluidos materiales educativos y visitas al médico.

“Muchos de los que no son vistos están sufriendo y necesitan atención médica”, dijo. “Es una gran brecha en la atención que representa un importante problema de salud pública en este país.”

En los próximos años, TRACK-TBI intentará responder a algunas preguntas cruciales, como el valor de los biomarcadores basados en sangre y las técnicas avanzadas de imágenes por resonancia magnética en el diagnóstico y el papel de la genética. También probará nuevos fármacos de fase II en ensayos clínicos.

En ratones, Pistas para una Cura

Hay destellos de esperanza de que el daño de las conmociones cerebrales se pueda revertir.

En ratones con conmociones cerebrales sostenidas, el tratamiento con una molécula llamada ISRIB (que significa Inhibidor Integrado de la Respuesta al Estrés) fue capaz de revertir completamente el daño cognitivo. Aún más sorprendente, el tratamiento fue efectivo cuando se administró meses después de la lesión, lo que podría traducirse en años después de la lesión en humanos, y las reversiones parecen ser permanentes. Estos estudios también contaron con el apoyo de un Premio Weill a la Innovación.

“Nos quedamos impresionados”, dijo Susanna Rosi, PhD, quien codirigió el estudio ISRIB con el descubridor de la molécula, Peter Walter, PhD. Su equipo repitió el experimento tres veces y también probó diferentes modelos animales de conmoción cerebral, solo para asegurarse, y vio los mismos resultados.

“A pesar de lo que el trauma hace al cerebro, parece que hay reservas, al menos en el cerebro de los roedores, que podemos usar para hacer que el cerebro vuelva a funcionar”, dijo Rosi, quien dirige la investigación neurocognitiva en el Centro de Lesiones Cerebrales y de la Columna Vertebral. Los impresionantes resultados en ratones ofrecen esperanza para revertir los efectos del TBI en los seres humanos.

ISRIB funciona restableciendo una reacción biológica normal que puede salir mal en una lesión cerebral.

Bajo estrés, las células activan una respuesta al estrés, lo que detiene la producción de proteínas de las células como mecanismo protector temporal. Una lesión cerebral traumática puede activar la respuesta al estrés de forma crónica en las células cerebrales, perjudicando la capacidad del cerebro para formar nuevos recuerdos. ISRIB elimina el bloqueo y parece restaurar la función cerebral normal.

Todavía no está claro cómo está involucrada la respuesta al estrés celular en la enfermedad neurodegenerativa, aunque se sabe que aumenta con el envejecimiento normal, dice Rosi.

A pesar de las preguntas sin respuesta, como si los efectos del tratamiento con ISRIB se trasladarán a los seres humanos, los investigadores dicen que en general son optimistas sobre el futuro del tratamiento de las conmociones cerebrales.

“La gente no entiende lo nuevo que es este campo”, dijo Yaffe. Su investigación se encuentra entre las que han llevado a la conciencia pública sobre los peligros de las conmociones cerebrales en los últimos años.

” Tenemos que ser extremadamente positivos de que tenemos tantas herramientas y recursos que no teníamos hace cinco años”, dijo Rosi, nombrando como avances importantes las imágenes de alta resolución, la secuenciación de una sola célula y biomarcadores más precisos.

Y un aspecto positivo: la investigación de las conmociones cerebrales puede proporcionar información sobre formas de combatir el Parkinson y la demencia. “A diferencia de cualquier otro factor de riesgo que conocemos para enfermedades neurodegenerativas, el TBI tiene una marca de tiempo específica”, dijo Gardner. “Puede ser una oportunidad única para intervenir lo antes posible.”