Control de la hiponatremia en pacientes con insuficiencia cardíaca

El uso de Vaptans en el tratamiento de la Hiponatremia

Las acciones de la PVA están mediadas por una interacción del péptido con una serie de receptores ubicados en células de todo el cuerpo. Los vaptan son agentes no péptidos que bloquean la interacción de AVP con estos receptores; se clasifican según el subtipo de receptor al que afectan. Como se mencionó anteriormente, la activación del receptor V2 en las células tubulares renales aumenta la permeabilidad del conducto colector al agua y conduce a la reabsorción de agua libre.35 El receptor V1A se encuentra en las células musculares lisas vasculares, donde media un aumento del tono vasomotor. Los receptores V1A también se encuentran en las plaquetas y en el miometrio, donde median la agregación y la contracción uterina, respectivamente. Algunos de los antagonistas AVP (por ejemplo, conivaptán) bloquean los receptores V1A y V2, mientras que otros (por ejemplo, tolvaptán y lixivaptán) son selectivos para el receptor V2.

El tolvaptán, un agente selectivo de la V2, se ha estudiado ampliamente en insuficiencia cardiaca, así como en pacientes con hiponatremia debida a diversas causas. Uno de los estudios iniciales se realizó en un grupo de 254 pacientes con insuficiencia cardíaca que fueron aleatorizados para recibir tolvaptán en dosis que oscilaban entre 30 mg y 60 mg diarios o placebo.Tolvaptán a todas las dosis estudiadas se asoció con reducciones significativas del peso corporal y mejoría de los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Todas las dosis también se asociaron con un aumento de los niveles séricos de sodio en este estudio. Los pacientes con hiponatremia representaron el 28% de la población del estudio y estos pacientes experimentaron el mayor aumento de sodio sérico. Cabe destacar el hecho de que, ya en el día 1 del estudio, el 80% de los pacientes con tolvaptán (frente al 40% de los que recibieron placebo) presentaron normalización de sus niveles séricos de sodio. Estos efectos se produjeron sin cambios significativos en la presión arterial o la función renal y los principales efectos secundarios observados fueron poliuria, sequedad de boca y sed. Este estudio fue seguido por el ensayo ACTIV in CHF, que incluyó una población ligeramente mayor de 319 pacientes (de los cuales 21).el 3% eran hiponatremiales al inicio del tratamiento) que fueron hospitalizados debido a insuficiencia cardíaca descompensada.El peso corporal medio disminuyó significativamente más en los pacientes tratados con tolvaptán que en los que recibieron placebo. Los pacientes tratados con tolvaptán también experimentaron aumentos de sodio sérico que fueron mayores en los pacientes que presentaban hiponatremia basal. Estos cambios persistieron a lo largo de la duración del estudio. En el análisis post hoc, la supervivencia sin complicaciones tendió a ser más larga para el grupo combinado de pacientes tratados con tolvaptán en comparación con placebo, pero no hubo diferencias en la tasa de rehospitalización o visitas no programadas por insuficiencia cardíaca. Al igual que en el estudio inicial, tolvaptán fue bien tolerado, siendo la sequedad de boca el principal efecto secundario. No hubo efectos hemodinámicos o renales significativos.

The efficacy of vasopresina antagonism in heart failure outcome study with tolvaptán (EVEREST) estudio aleatorizado de 4133 pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca descompensada para recibir 30 mg diarios de tolvaptán o placebo además de su tratamiento estándar. El objetivo a corto plazo del estudio fue evaluar los efectos de la terapia en un punto final compuesto de las características clínicas globales evaluadas por el paciente y la pérdida de peso en el día 7 (o en el momento del alta hospitalaria) después de iniciar el tratamiento.Los resultados del EVEREST demostraron que los pacientes tratados con tolvaptán mejoraron más en el criterio de valoración primario compuesto. Este efecto fue impulsado por una mayor reducción del peso corporal con el fármaco activo. Aunque los cambios en el estado clínico global no difirieron entre los grupos de estudio, los pacientes tratados con tolvaptán notificaron una mejoría significativamente mayor de la disnea en el día 1. En 1 (pero no en el otro de los 2 ensayos de componentes del EVEREST) también hubo una mejora en el edema. En el día 1 y al alta, el grupo de tolvaptán con hiponatremia (definido como un sodio sérico por debajo de 134 mEq/L) demostró aumentos significativamente mayores de sodio sérico que en los pacientes tratados con placebo hiponatremia. Tolvaptán fue bien tolerado y las frecuencias de acontecimientos adversos graves fueron similares entre los grupos, sin insuficiencia renal excesiva ni hipotensión.

Los pacientes incluidos en el EVEREST fueron seguidos durante un promedio de 9.9 meses de tratamiento con tolvaptán o placebo para evaluar los efectos del tratamiento en las variables primarias duales de mortalidad por cualquier causa (superioridad y no inferioridad) y muerte CV o hospitalización por insuficiencia cardíaca.Los resultados no demostraron diferencias significativas en los resultados de morbilidad y mortalidad primaria o secundaria entre los pacientes tratados con tolvaptán y placebo. En los pacientes del EVEREST con niveles basales de sodio sérico inferiores a 134 mEq/L, hubo un aumento significativo de 5,49 mEq/L 5,77 mEq/L (media DE) al día 7 o al alta, si antes, con tolvaptán, en comparación con 1.85 mEq / L 5,10 mEq / L en el grupo placebo. Este efecto se observó ya en el día 1 y se mantuvo durante las 40 semanas de tratamiento. Los efectos secundarios fueron mínimos. En general, el tolvaptán aumentó la sed y la sequedad de boca, pero las frecuencias de los acontecimientos adversos mayores fueron similares en los 2 grupos.

Dos ensayos multicéntricos paralelos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, denominados colectivamente el Estudio de los Niveles Ascendentes de Tolvaptán en la Hiponatremia 1 y 2 (SALT‐1 y SALT‐2), examinaron el efecto del tolvaptán en la hiponatremia hipervolémica y euvolémica de diversas causas.Los 448 pacientes incluidos en los 2 estudios se asignaron aleatoriamente a placebo o tolvaptán, comenzando con una dosis de 15 mg al día (aumentando a 30 mg y luego a 60 mg si era necesario, dependiendo de las concentraciones séricas de sodio) y se les hizo un seguimiento durante un período de 30 días. La población incluyó a 138 pacientes (31%) con insuficiencia cardíaca crónica como causa de hiponatremia, y el resto de la población se dividió entre pacientes con cirrosis o síndrome de hipersecreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) y otras causas de hiponatremia. Los 2 criterios de valoración principales para todos los pacientes fueron el cambio en el área media diaria bajo la curva de la concentración sérica de sodio desde el valor basal hasta el día 4 y el cambio desde el valor basal hasta el día 30. Como se muestra en la Figura 3, las concentraciones séricas de sodio aumentaron significativamente más en el grupo de tolvaptán que en el grupo de placebo durante los primeros 4 días y después de los 30 días completos de tratamiento. Un análisis planificado de los ensayos de SAL demostró que la corrección de la hiponatremia con tolvaptán se asoció con una mejora significativa del estado mental autoinformado, particularmente en pacientes con hiponatremia marcada o SIADH. Las mejorías en las puntuaciones de salud mental se correlacionaron positivamente con los cambios en el suero en los grupos de tolvaptán y placebo y se invirtieron después de la interrupción del tratamiento, lo que sugiere que las alteraciones de la función mental asociadas a la hiponatremia pueden mejorarse significativamente elevando el suero . Los principales efectos secundarios del tolvaptán incluyeron aumento de la sed, sequedad de boca y aumento de la micción. El tolvaptán ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la hiponatremia euvolémica e hipervolémica.

Gráfico 3

Concentraciones medias de sodio sérico según el día de la visita del paciente en los ensayos SALT – 1 y SALT-2. Schrier RW, Gheorghiade M, Berl T, et al. Tolvaptán, antagonista selectivo del receptor V2 de la vasopresina oral, para la hiponatremia. N Engl J Med. 2006;355:2099–2112. Copyright 2006 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados. Los asteriscos indican P < 0,001 para la comparación entre los pacientes tratados con tolvaptán y placebo. Las dagas indican P < 0,01 para la comparación entre tolvaptán y placebo. El tolvaptán se interrumpió el día 30. Los círculos indican a los pacientes que reciben tolvaptán y los cuadrados a los pacientes que reciben placebo. Las líneas horizontales indican el límite inferior del rango normal para la concentración de sodio sérico. Las líneas verticales indican el final del período de tratamiento. HN denota hiponatremia. Sigla: SALT-1 / SALT-2, Estudio de los Niveles Ascendentes de Tolvaptán en Hiponatremia 1 y 2.

El lixivaptán es otro antagonista selectivo de los receptores V2 que se ha estudiado en pacientes con insuficiencia cardiaca.En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dosis única ascendente, 42 pacientes que requerían diuréticos con insuficiencia cardíaca de leve a moderada recibieron placebo o dosis de lixivaptán que oscilaban entre 10 mg y 400 mg. A excepción de los pacientes que recibieron la dosis de 10 mg, el lixivaptán produjo un aumento significativo y relacionado con la dosis del volumen de orina durante un periodo de 4 horas en comparación con placebo. A lo largo de 24 horas, el aumento del volumen de orina fue mayor con lixivaptán que con placebo y estos aumentos se acompañaron de aumentos significativos en la excreción de agua libre de solutos. A dosis más altas de lixivaptán, los niveles séricos de sodio aumentaron significativamente. El medicamento se toleró en estos pacientes y los efectos secundarios tendieron a ser leves. El Tratamiento de la Hiponatremia Basado en Lixivaptán en la Evaluación de Pacientes Cardíacos de Clase III/IV de la NYHA (Estudio BALANCE) es un ensayo en curso diseñado para evaluar si el lixivaptán es un agente eficaz y seguro para aumentar el sodio sérico en pacientes con insuficiencia cardíaca sobrecargados de volumen e hiponatremia. Los criterios de valoración secundarios del estudio BALANCE incluyen mortalidad por cualquier causa, efectos CV, hospitalización por IC y cambio agudo en el peso corporal.

El antagonista de los receptores V1A y V2 combinado conivaptán ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la hiponatremia euvolémica e hipervolémica. Los efectos hemodinámicos agudos se estudiaron en 142 pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III y IV de la NYHA. La administración de 20 mg o 40 mg de conivaptán redujo significativamente la cuña de la arteria pulmonar y las presiones de la aurícula derecha durante el intervalo de 3 a 6 horas después de la administración intravenosa y aumentó significativamente la producción de orina de forma dependiente de la dosis durante las primeras 4 horas después de la dosis.En otro estudio, 170 pacientes hospitalizados por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca se asignaron al azar a tratamiento con conivaptán (dosis de carga de 20 mg seguida de 2 infusiones continuas sucesivas de 24 horas de 40, 80 o 120 mg/día) o placebo, además de su tratamiento estándar.A las 24 horas, cada dosis de conivaptán había aumentado la producción de orina significativamente más que el placebo, con una diferencia media de 1,0 a 1,5 L. El aumento medio de sodio sérico a las 24, 48 y 72 horas fue significativamente mayor en cada uno de los grupos de conivaptán en comparación con el grupo placebo. A las 48 horas, el conivaptán aumentó el sodio sérico en 2,25 mmol / L a 3,27 mmol / L más que el placebo. El conivaptán fue bien tolerado en estos pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca. Las reacciones en el lugar de infusión de este medicamento, que se administra por vía intravenosa, fueron el evento adverso más común y la administración del medicamento no se asoció con cambios clínicamente importantes en los signos vitales, trastornos electrolíticos o ritmo cardíaco.

Se evaluaron los efectos del conivaptán sobre los niveles séricos de sodio en 84 pacientes hospitalizados con hiponatremia euvolémica o hipervolémica definida como un sodio sérico entre 115 mEq/ y 129 mEq/L. 43 Estos pacientes recibieron placebo intravenoso o conivaptán administrado en dosis de carga de 20 mg de 30 minutos seguidos de una perfusión de 96 horas de 40 mg/día u 80 mg/día. Los resultados que se muestran en la Figura 4 muestran que ambas dosis de conivaptán se asociaron con aumentos muy significativos bajo la curva de sodio-tiempo durante el tratamiento de 4 días. Desde el inicio hasta el final del tratamiento, el sodio sérico aumentó en 0,8 0,8 mEq/L con placebo en comparación con 6,3 0,7 mEq/L y 9,4 0,8 mEq/L con las dosis de 40 mg y 80 mg de conivaptán. El conivaptán fue generalmente bien tolerado, aunque las reacciones en el lugar de perfusión provocaron la retirada de 1 (3%) y 4 (15%) de los pacientes que recibieron 40 mg/día y 80 mg/día de conivaptán, respectivamente.

Gráfico 4

(a) Media sérica y b) cambio medio (MC) desde el valor basal en el suero al valor basal (hora 0) y en cada tiempo de medición. Las barras T indican SE. * P = 0,025; †P = 0.034; ‡P = 0,002; §P = 0,008; ∥P < 0,001.

El perfil de seguridad global de los vaptanes ha sido buena. La mayoría de los efectos adversos, incluyendo sed, sequedad de boca y otros, han sido menores y estos agentes, en general, solo tienen efectos mínimos sobre la presión arterial y la función renal. Además, en el ensayo EVEREST se demostró la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de tolvaptán. Una preocupación teórica sobre el uso de vaptans para tratar la hiponatremia es que la corrección rápida de la hiponatremia a una velocidad de > 12 mEq / L durante 24 horas puede causar desmielinización osmótica de las estructuras cerebrales con graves consecuencias neurológicas. Se ha aconsejado que en pacientes susceptibles (incluidos aquellos con desnutrición severa, alcoholismo o enfermedad hepática avanzada) los niveles de sodio se corrijan a una tasa más baja. También se recomienda que los medicamentos se inicien en el hospital y que se monitorice el sodio sérico durante el tratamiento.