Coriocapilar Pérdida en Edad Avanzada Degeneración Macular Relacionada con la

Abstract

El propósito de esta revisión es resumir el conocimiento actual sobre la coriocapilar pérdida de avanzada edad degeneración macular (AMD). Varios estudios histopatológicos en modelos animales y ojos humanos han demostrado que la densidad de los coriocapilares disminuye con la edad. Sin embargo, el papel de la pérdida de coriocapilares aún no está claro en la DMAE y sus formas avanzadas, ya sea neovascularización coroidea (NVC) o atrofia geográfica (AG). Algunos autores han planteado la hipótesis de que la pérdida de coriocapilares podría preceder a la atrofia manifiesta del epitelio pigmentario de la retina. Otros han planteado la hipótesis de que la deposición de complejos de complemento en y alrededor de los coriocapilares podría estar relacionada con la pérdida de tejido observada en la DMAE temprana. El desarrollo de modalidades de imagen, como la angiografía por tomografía de coherencia óptica (OCTA), ha llevado a una mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes en la DMAE. El OCTA mostró atrofia de los coriocapilares por debajo y más allá de la región de los fotorreceptores y pérdida de EPR, de acuerdo con estudios histopatológicos previos. La evolución de la tecnología OCTA sugiere que la NVC parece originarse en regiones de alteración coriocapilar severa. Se han logrado avances significativos en la comprensión del desarrollo y la progresión de la AG y la NVC. La investigación in vivo de los coriocapilares utilizando OCTA puede conducir a nuevos conocimientos relacionados con los mecanismos subyacentes de la enfermedad en la DMAE.

1. Introducción

Una función biológica importante de los coriocapilares es suministrar oxígeno y metabolitos a la EPR y a la retina neurosensorial externa, constituyendo la única ruta de intercambio metabólico en la retina dentro de la zona avascular foveal. Esta ruta también se encarga de eliminar y reciclar los desechos de la retina neurosensorial .

El envejecimiento es un proceso multifactorial complejo que conduce a cambios ultraestructurales en el epitelio pigmentario de la retina (EPR), la membrana de Bruch y la coriocapillaris . La microscopía electrónica ha demostrado que la membrana de Bruch humana envejecida tiene anomalías análogas a las observadas en estudios descriptivos y experimentales del envejecimiento vascular sistémico humano y la aterosclerosis . Se han descrito cambios normales de envejecimiento en los coriocapilares en modelos experimentales de ratones y en ojos humanos, que incluyen daño ultraestructural en las células endoteliales y atrofia de los coriocapilares . Curiosamente, el glomérulo del riñón es un órgano de comparación para el complejo de membrana de RPE-Bruch debido a sus funciones biológicas comunes de filtración y similitudes moleculares de sus membranas basales. Algunos de estos cambios de envejecimiento en el ojo son comparables a los cambios de células epiteliales tubulares renales asociados con nefritis intersticial aguda y necrosis tubular aguda . Ramrattan y sus colegas mostraron en un estudio morfométrico de 95 ojos humanos normales no apareados que envejecen que la densidad de los coriocapilares disminuye con la edad . También se observó pérdida de fenestración de células endoteliales de coriocapillaris adyacentes a grandes depósitos de capa colagenosa externa, pero no con alteraciones aisladas de la membrana basal de coriocapillaris, que pueden ser un signo de lesión citotóxica en ojos humanos envejecidos con degeneración macular relacionada con la edad .

2. Coriocapillaris en GA

La degeneración macular avanzada no exudativa relacionada con la edad (DMAE) se caracteriza por drusas, cambios pigmentarios y pérdida eventual de fotorreceptores, EPR y coriocapillaris en una lesión de atrofia geográfica distinta (AG). Aunque se ha logrado un progreso significativo en la comprensión de los factores de riesgo relacionados con el desarrollo y la progresión de la DMAE y la AG, la función de la pérdida de coriocapilares aún no está clara. Si bien la pérdida de EPR es el sello distintivo de las lesiones AG, algunos autores han planteado recientemente la hipótesis de que la pérdida de fotorreceptores o la pérdida de coriocapilares podría preceder a la atrofia manifiesta de EPR .

Extensas evidencias experimentales y genéticas sugieren un papel importante de la vía alternativa del complemento en el desarrollo de la DMAE y la AG . Se ha planteado la hipótesis de que la deposición de complejos de vías del complemento en y alrededor de los coriocapillaris podría estar relacionada con la pérdida de coriocapillaris observada desde la DMAE temprana, correlacionada con la abundancia y el tamaño de las drusas . Mullins y sus colegas investigaron si los ojos de donantes con un genotipo de alto riesgo asociado con polimorfismo del gen del complemento exhibían niveles alterados de complejo de ataque de membrana (MAC) en la coroides, en comparación con los ojos con un genotipo de bajo riesgo. Estos autores mostraron que los ojos de donantes con genotipo de alto riesgo tenían niveles de MAC 69% más altos que los controles de bajo riesgo, independientemente de cualquier signo clínico de DMAE. Sus resultados proporcionan pruebas de que los genotipos de alto riesgo relacionados con el complemento pueden afectar el riesgo de DMAE al aumentar la deposición de MAC alrededor de los coriocapilares envejecidos .

Este mismo grupo evaluó la abundancia de MAC en ojos de edad normal, DMAE temprana y ojos donantes de DMAE avanzada. Estos autores encontraron que las muestras de aquellos con DMAE tenían niveles variables pero significativamente más altos de MAC que los ojos de control compatibles con la edad o los ojos más jóvenes. Usando inmunofluorescencia MAC, descubrieron que en los ojos con DMAE temprana, las pequeñas drusas duras casi invariablemente se marcaban con anticuerpos anti-MAC. En contraste con los ojos más jóvenes y los ojos de control envejecidos, la extensión del dominio reactivo MAC a menudo se extendía hacia la coroides externa. En la mácula envejecida, la MAC se localizó predominantemente en el aspecto exterior de la membrana de Bruch y en el dominio extracelular que rodea la coriocapillaris. En los ojos con AG, la MAC estaba presente en los coriocapilares fuera de las áreas de EPR y pérdida de fotorreceptores en un patrón similar al observado en la DMAE temprana, aunque la reactividad en las paredes externas de los vasos fue más notable en los ojos con AG. En áreas de atrofia extensa, la intensidad de la inmunorreactividad en la interfaz coriocapillaris/membrana de Bruch fue menor que en otros lugares, aunque se encontró que un nivel moderado de marcaje anti-MAC persistía incluso cuando la pérdida de EPR, fotorreceptores y coriocapillaris era completa .

Con el objetivo de comprender mejor la acumulación de MAC en la coroides y otros tejidos envejecidos, Chirco y sus colegas estudiaron la abundancia de MAC en múltiples tejidos humanos. Concluyeron que la acumulación selectiva de MAC en los coriocapilares es una explicación plausible para el hecho de que los individuos con genotipos de alto riesgo desarrollan DMAE en lugar de una serie de enfermedades extraoculares. La coroides parece ser un “punto caliente” para la deposición de MAC .

Zeng y sus colegas describen los efectos de la exposición al complemento en las células endoteliales coroidales en un sistema que modela algunos aspectos de la DMAE. Sus resultados indican que cuando coriocapillaris se expone a la MAC, las células endoteliales coroideas son susceptibles a la citólisis mediada por el complemento de una manera dependiente de la concentración y de la dosis .

Seddon y sus colegas plantearon la hipótesis, basada en un estudio histopatológico, de que la atrofia de la EPR podría preceder a la pérdida de coriocapilares en la AG. Sin embargo, también observaron que la pérdida de coriocapilares se produjo en ausencia de atrofia de la EPR en pocos ojos con DMAE temprana .

3. La tomografía de coherencia óptica (OCT) Documentadora de coriocapilares en GA

es una modalidad de imagen clave en la evaluación y el manejo de enfermedades coriorretinianas, que permite la reconstrucción óptica no invasiva de la anatomía basada en la luz retro-reflejada. A pesar de la capacidad de la OCT para obtener imágenes de estructuras in vivo con una resolución que se acerca a la sección histológica, está fundamentalmente limitada en la documentación detallada de la microvasculatura del fondo de ojo .

Para visualizar la vasculatura coriorretiniana sin necesidad de tinte intravenoso, se han desarrollado varias tecnologías de angiografía basadas en OCT para un mapeo vascular tridimensional de la microcirculación . La angiografía OCT (OCTA) es una nueva modalidad de imagen que emplea imágenes de contraste de movimiento para conjuntos de datos volumétricos densos de alta resolución que generan imágenes angiográficas de forma no invasiva. OCTA calcula la señal de descorrelación, basada en la diferencia en la intensidad o amplitud de la señal de OCT retrodispersión entre escaneos de OCT secuenciales tomados precisamente en la misma ubicación, para generar un mapa de flujo sanguíneo . La OCT requiere velocidades de imagen más altas que la OCT estructural porque adquiere escaneos B repetidos en cada ubicación de la retina. Además, también se requieren algoritmos sofisticados para manejar artefactos de imagen, asegurando que las imágenes de OCTA resultantes representen estrictamente el movimiento de las células sanguíneas en los vasos sanguíneos coriorretinales .

El rango dinámico de OCTA está limitado en dispositivos disponibles comercialmente, por lo que hay un flujo detectable más lento y un flujo distinguible más rápido. La sangre que fluye por debajo del flujo detectable más lento produce señales de descorrelación que no se pueden separar del ruido del sistema y, por lo tanto, son indetectables con la tecnología disponible actualmente. La sangre que fluye más rápido que el flujo distinguible más rápido produce una decorrelación similar y, por lo tanto, es indistinguible entre sí .

A pesar de las limitaciones actuales, OCTA proporciona una oportunidad única para la evaluación in vivo de los coriocapilares. En pacientes con AG, la OCTA con tecnología de fuente barrida mostró atrofia de coriocapilares debajo de la región del fotorreceptor y pérdida de EPR, de acuerdo con estudios histopatológicos previos . En algunos casos, se encontraron alteraciones coriocapilares en el OCTA y en la histopatología relacionadas con la alteración del flujo y la deserción que se extendían más allá de los márgenes de la AG o entre áreas discretas de la AG . En otros casos, sin embargo, las alteraciones coriocapilares en el OCTA se alinearon de manera macroscópica con los límites de la lesión de la GA en la imagen del fondo del ojo .

Choi y sus colegas utilizaron OCTA de fuente barrida de ultra alta velocidad y el algoritmo de análisis de tiempo de interescan variable (VISTA) para evaluar los cambios en coriocapillaris en pacientes con AG. Aunque VISTA tiene la capacidad de cambiar el rango hacia abajo de las velocidades de flujo detectables, estos autores aún destacaron algunos desafíos en la interpretación de las imágenes de OCTA. Se puede observar una señal de descorrelación baja debido a una ausencia completa de flujo y vasculatura, secundaria a una verdadera atrofia vascular. Sin embargo, también se puede observar una señal de descorrelación baja debido a un flujo sanguíneo lento pero a una vasculatura intacta, secundaria únicamente al deterioro del flujo. Colectivamente, la atrofia y el deterioro del flujo representan diferentes tipos de alteración coriocapilar. En este mismo estudio, se utilizó OCTA con VISTA para estudiar las alteraciones del flujo coriocapillaris más allá de los márgenes de GA (Figura 1); El OCTA también se utilizó para identificar la neovascularización coroidea (NVC) en dos casos que no se habían diagnosticado con otras modalidades de diagnóstico por imágenes .

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Figura 1

Un 76 años de edad, paciente con atrofia geográfica (ag). a) Fotografía de fondo de pantalla en color. b) Proyecciones en la cara de un volumen de angiografía por tomografía de coherencia óptica (OCT) sin retención de 6 mm × 6 mm desde la membrana de Bruch hasta 45 µm por debajo. B. 1 corresponde a un 1.5 ms interscan tiempo OCTA volumen, y B. 2 corresponde a un 3.0 ms interscan tiempo OCTA volumen. Los artefactos de proyección de los vasos retinianos grandes se han eliminado y se han coloreado de negro. Los contornos blancos trazan el margen de atrofia, determinado por una losa de epitelio pigmentario subretiniano (RPE) del volumen de OCT. Tenga en cuenta que el 1.5 ms interscan OCTA imagen revela sustancialmente más coriocapilar alteración que el 3.0 ms interscan tiempo de la imagen. En algunas regiones, la señal OCTA está documentada en el tiempo interescan de 3,0 ms, pero no en el tiempo interescan de 1,5 ms, lo que sugiere que estas regiones tienen deterioro del flujo en lugar de atrofia coriocapillaris completa. c) Versiones binarizadas de las imágenes de choriocapillaris OCTA en B, en las que se utilizó un umbral constante. C. 1 corresponde a la 1.5 ms interscan tiempo OCTA imagen, y C. 2 corresponde a la 3.0 ms interscan tiempo OCTA imagen. Una vez más, tenga en cuenta que hay sustancialmente más áreas de flujo coriocapillaris bajo (negro) en la imagen OCTA de tiempo interscan de 1,5 ms que en la imagen de 3.imagen OCTA de tiempo interscan de 0 ms. d) Escaneos OCT y OCTAB extraídos de los lugares indicados por las líneas rosadas discontinuas de B. 1 y C. 1. El escáner OCT B (D. 1) muestra la pérdida de RPE y fotorreceptores, lo que provoca una mayor penetración de la luz en la coroides. El OCTA B-scan de 1,5 ms se muestra en D. 2, y el OCTA B-scan de 3,0 ms se muestra en D. 3. Tenga en cuenta que tanto D. 2 como D. 3 son imágenes OCTA sin retención, lo que resulta en una calidad de imagen peor. Las imágenes de coriocapillaris OCTA sin retención son útiles para reducir la tasa de deterioro del flujo positivo falso debido a la fijación de umbrales. (e-f) Ampliaciones de las cajas discontinuas en B-C. Las cajas rojas corresponden a imágenes de tiempo de interescan de 1,5 ms, y las cajas naranjas corresponden a imágenes de tiempo de interescan de 3,0 ms. Las cajas se han girado 90 grados en el sentido de las agujas del reloj en relación con sus orientaciones en B y C. Estas regiones de interés muestran que hay deterioro del flujo coriocapillaris más allá del margen de atrofia de la EPR. Las flechas apuntan a un ejemplo de área de deterioro del flujo que cambia en función del tiempo de interescan. Tenga en cuenta que en el OCTA de 1,5 ms, hay menos señal OCTA (más áreas oscuras) que en el 3.0 ms OCTA, lo que hace que el deterioro sea más pronunciado en el OCTA de 1,5 ms (esto se ve más fácilmente en F. 1 y F. 2). Esto ilustra cómo el OCTA de tiempo de interescan más corto es más sensible a las alteraciones de flujo que el OCTA de tiempo de interescan más largo.

4. Coriocapillaris en la DMAE neovascular

Con respecto al papel de la coriocapillaris en la DMAE neovascular, McLeod y sus colegas analizaron tres ojos postmortem que se correlacionaban con la historia clínica ocular y la información demográfica disponible y los compararon con los ojos de control. El porcentaje de cobertura de EPR y área vascular por coriocapillaris en las regiones 1 mm fuera de la NVC fue del 95,9%±.8% y 39,6% ± 15.9%, respectivamente. La disminución del área vascular coriocapilar fue evidente mucho más allá de la región submacular y en un caso se extendió periféricamente 10 mm desde el NVC hasta la coroides ecuatorial. En comparación con los ojos control envejecidos, el porcentaje de área vascular en las regiones de 1 mm fuera del NVC se redujo significativamente, lo que refleja la pérdida de segmentos capilares interconectados en esas regiones. No hubo diferencia significativa en el diámetro de los vasos entre los ojos control envejecidos y los capilares viables en ojos de DMAE neovascular 1 mm fuera del área de NVC . Biesemeier y sus colegas también analizaron ojos postmortem con DMAE neovascular y encontraron que la coriocapilar estaba gravemente afectada. En su opinión, la pérdida de coriocapilares en la DMAE neovascular se contrarresta con la formación y el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos . En 2016, Seddon y sus colegas especularon que la EPR hipóxica resultante de la reducción del suministro de sangre podría regular al alza la producción del factor de crecimiento endotelial vascular, proporcionando el estímulo para la enfermedad neovascular . Según Dryja, estos hallazgos sugieren que las anomalías de la coriocapillaris pueden ser anteriores a la perforación de la membrana de Bruch por meses o años .

5. MUDA y sus colegas estudiaron las lesiones de NVC y la coriocapillaris subyacente en pacientes con DMAE neovascular, utilizando un OCT de origen barrido de ultra alta velocidad. Pudieron visualizar 16 de 17 ojos con NVC activa, lo que corresponde a una sensibilidad del 94% para la detección de NVC en comparación con la angiografía fluoresceína estándar. En todos estos 16 ojos, la NVC parecía originarse en regiones de alteración coriocapilar severa. Estos autores también observaron que en 14 de estos ojos, las lesiones del NVC estaban rodeadas por una región de alteración coriocapilar grave (Figura 2) . Estos hallazgos corroboran lo que McLeod y sus colegas encontraron en su estudio analizando los ojos postmortem .

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Figura 2

Una de 65 años, pacientes con neovascular relacionada con la edad degeneración macular (AMD) y el tratamiento-naïve de la coroides neovascularización (NVC). a) Angiografía con fluoresceína. b) Proyección del volumen de la angiografía por tomografía de coherencia óptica (OCT) a través de las profundidades recorridas por los plexos retinianos superficiales y profundos. La flecha verde apunta a una región rectangular negra, que, como resultado del movimiento del paciente, carece de información (estas imágenes se formaron al registrar y fusionar volúmenes adquiridos ortogonalmente; en la intersección de artefactos de movimiento en estos volúmenes ortogonales, falta información). El campo de visión es de 6 mm × 6 mm. c) Proyección del volumen de OCTA a través de las profundidades recorridas por la lesión de NVC; los contornos blancos trazan el margen de la lesión. d) Proyección del volumen de OCTA de la membrana de Bruch a 45 µm por debajo; de nuevo, los contornos blancos trazan el margen de la lesión, que aparece debido a artefactos de proyección. Tenga en cuenta que hay alteración coriocapilar que se extiende más allá del margen de la lesión (por ejemplo, flecha). (e) OCT B-scan extraído de la posición indicada por las flechas blancas discontinuas en (c) y (d). (f) OCTA B-scan extraído de la misma posición. Tenga en cuenta que en (b), (c) y (d), los artefactos de proyección de los vasos retinianos superpuestos más grandes se han eliminado y se muestran en negro. Los volúmenes OCT y OCTA se formaron mediante el registro y la fusión de dos volúmenes escaneados ortogonalmente “x-fast” e “y-fast”. Los rectángulos negros en (c) y (d) corresponden a intersecciones de movimiento en estos volúmenes x-rápido e y-rápido.

En 2014, Jia y sus colegas analizaron los cambios coroidales en los ojos de la DMAE utilizando OCTA y observaron que, en todos los casos, los vasos coroidales profundos eran más fáciles de detectar que en los casos de control; plantearon la hipótesis de que esto podría ser causado por la pérdida de coriocapilares asociada con la DMAE. También encontraron la ausencia de coriocapilares en algunas áreas que rodean las lesiones de NVC .

6. Conclusión

Se han logrado avances significativos en la comprensión de los factores de riesgo asociados con el desarrollo y la progresión de la DMAE avanzada, ya sea AG o NVC. Sin embargo, todavía se desconocen los mecanismos subyacentes exactos del daño tisular, y la secuencia de eventos que involucran fotorreceptores, EPR y pérdida de coriocapilares sigue siendo un tema de debate. También se deben considerar los cambios patológicos de la membrana de Bruch, las paredes de los vasos sanguíneos y los depósitos extracelulares. En este contexto, la investigación in vivo de los coriocapilares utilizando OCTA puede conducir a nuevos conocimientos relacionados con los mecanismos subyacentes de la enfermedad en la DMAE y puede aclarar el papel de la pérdida de coriocapilares en esta enfermedad que amenaza la visión.

Conflictos de intereses

Eric M. Moult tiene propiedad intelectual relacionada con el análisis de tiempo de interescan variable. James G. Fujimoto tiene regalías de propiedad intelectual propiedad del Instituto de Tecnología de Massachusetts y licenciadas a Carl Zeiss Meditec y Optovue, y tiene opciones de compra de acciones con Optovue. Nadia K. Waheed es consultora de Optovue. Daniela Ferrara es empleada de Genentech Inc., Acciones / Opciones sobre Acciones, Roche.

Agradecimientos

Nadia K. Waheed recibió apoyo de investigación de Carl Zeiss Meditec, Topcon y Nidek.