Cuando la remisión completa es incompleta

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El hematólogo-oncólogo Leonard Klein tuvo buenas noticias para su paciente, una mujer de 65 años con mieloma múltiple. Después de la quimioterapia y un trasplante de células madre, su enfermedad estaba en remisión completa.

Pero Klein, que trabaja para Especialistas en Cáncer de Illinois en Niles, a unas 20 millas de Chicago, también sabía que la batalla de su paciente probablemente no había terminado. Cerca de 80% de los adultos con mieloma logran la remisión completa, pero la mayoría de ellos recaerán en algún momento 1.

“Eso nos dice que hay células cancerosas residuales que están más allá de lo que podemos detectar visualmente o mediante las exploraciones utilizadas para evaluar la remisión completa definida tradicionalmente”, dice Klein.

Las nuevas tecnologías están mejorando la capacidad de los oncólogos y hematólogos para detectar estas células malignas persistentes. Los médicos pueden usar esta medición, conocida como enfermedad residual mínima (ERM), para ayudar a predecir el pronóstico de un paciente, tomar decisiones de tratamiento y vigilar los signos tempranos de recaída.

Ahora se puede hacer un seguimiento de la enfermedad residual en neoplasias hematológicas malignas, como leucemia, linfoma y mieloma, y los beneficios de estas pruebas de ERM han aumentado junto con su sensibilidad y fiabilidad. Hay varias maneras de medir la MRD. El avance más reciente utiliza secuenciación de próxima generación (NGS), que está a punto de convertirse en una parte crítica de la atención al paciente. El NGS fue utilizado inicialmente principalmente por médicos de los principales centros académicos, pero se está extendiendo rápidamente a la comunidad más amplia de tratamiento del cáncer.

Una breve historia de ERM

El Children’s Oncology Group (COG), una red mundial de ensayos clínicos, realizó pruebas de ERM en la atención del cáncer por primera vez de forma regular, hace dos décadas. El COG hizo de la evaluación de la enfermedad residual un indicador pronóstico estándar en ensayos clínicos de tratamientos para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil.

Si bien la tasa general de recaída de la LLA pediátrica dentro de los cinco años de remisión es de aproximadamente 20% 2, se encontró que el pronóstico de un paciente varía considerablemente según el estado de ERM en cada fase del tratamiento. Por ejemplo, un estudio prospectivo3 del COG hizo un seguimiento de unos 2.000 niños con LLA de células B entre 2000 y 2005. Los investigadores registraron los niveles de ERM de los niños en múltiples puntos durante sus regímenes de tratamiento. Uno de los hallazgos del estudio fue que 83% de los pacientes con ERM negativa después de la fase de consolidación de la quimioterapia (generalmente de 22 a 30 semanas de tratamiento) evitaron la recaída en 5 años, en comparación con solo 43% de los pacientes con ERM positiva en ese momento.

Para evaluar la ERM, los investigadores del estudio utilizaron citometría de flujo para evaluar los anticuerpos marcados con fluorescencia unidos a marcadores específicos en la superficie de las células cancerosas. La sensibilidad de la citometría de flujo convencional para la ERM es de alrededor de 0.01%, lo que significa que puede detectar 1 célula cancerosa en 10 000 células, pero los resultados pueden variar significativamente de un laboratorio a otro 4. Una prueba alternativa de ERM que utiliza amplificación de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) identifica secuencias de ADN únicas específicas de las células cancerosas. La PCR es más sensible que la citometría de flujo, pero se usa menos ampliamente, en parte porque la prueba es técnicamente compleja y requiere mucho tiempo5.

La prueba más reciente desarrollada para ERM utiliza NGS. Esta técnica evalúa primero una muestra tomada en el momento del diagnóstico para determinar las secuencias de ADN específicas del cáncer del paciente. A lo largo del tratamiento, se evalúan muestras posteriores para determinar el ADN específico del cáncer a fin de ver cuántas células cancerosas quedan. Es lo suficientemente potente como para encontrar una sola célula cancerosa en un millón de células, siempre que se aporte suficiente muestra.

La rápida mejora de las pruebas de ERM posible gracias a las tecnologías NGS ha ayudado a llevar la ERM más allá del ámbito de los ensayos clínicos, a la atención regular del paciente como herramienta para guiar las decisiones de manejo clínico.

“El campo de la oncología está tratando de avanzar hacia la búsqueda de formas de detectar la enfermedad residual después de que los pacientes hayan recibido terapia, para que podamos predecir quién es más o menos probable que recaiga”, dice Aaron Logan, hematólogo-oncólogo de la Universidad de California, San Francisco, que utiliza el monitoreo de ERM por NGS para sus pacientes con leucemia.

Logan describe la ERM de NGS como uno de los indicadores pronósticos más importantes para el paciente. “Te da una instantánea de cuál fue la respuesta real del paciente al tratamiento”, explica. “Y eso le permite adaptar el plan de terapia al paciente.”

Un paciente con ERM negativa generalmente es seguro para mantenerse en su curso actual de tratamiento, dice Logan. “Mientras que, con pacientes con ERM positiva, usted sabe que algunos elementos de su leucemia no responden adecuadamente a la quimioterapia, por lo que tenemos la oportunidad de intervenir con otros tratamientos.”

Además, dice Klein, si la ERM negativa permite a un paciente detener el tratamiento, eso evita no solo la toxicidad sino también un mayor costo. “En la comunidad”, agrega, ” eso es increíblemente importante.”

Un plan de tratamiento más personalizado

El tratamiento del cáncer es un largo camino, con puntos de decisión en los que los médicos deben sopesar los posibles riesgos y beneficios. ¿Debe seguir con el régimen de tratamiento actual o cambiar a otro? ¿Debería considerar un trasplante de células madre? ¿Puedes tomarte un descanso de la terapia? En todas estas opciones, la evaluación de la ERM puede ser un punto de datos crítico para la atención personalizada.

Raya Mawad, hematóloga-oncóloga del Instituto Sueco del Cáncer en Seattle, ha hecho uso frecuente de las pruebas de ERM para ayudar a informar las decisiones de atención para sus pacientes con leucemia.

Hace unos años, uno de los pacientes adultos de LLA de Mawad había alcanzado la remisión después de la inducción con una terapia combinada de hiper-DAVC e inhibidores de la tirosina cinasa. Mawad y su paciente estaban sopesando los beneficios de un trasplante de células madre.

Si bien los trasplantes de células madre son una opción potencialmente eficaz y a largo plazo para el tratamiento del cáncer, pueden tener efectos secundarios graves e incluso mortales. “Enviar a alguien a un trasplante alogénico de células madre es una gran decisión”, dice Mawad. Una investigación adicional que vincule la evaluación de la ERM con el riesgo de recaída durante el curso del tratamiento podría, dice, “ayudar a los médicos a identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de un trasplante de células madre en comparación con aquellos que podrían estar dispuestos a aplazar ese paso con un seguimiento estrecho después”.

Mawad y su paciente optaron en contra del trasplante después de que su ERM fuera negativa según citometría de flujo, PCR y NGS. En cambio, continuaron revisando la médula ósea en busca de enfermedad residual cada tres meses. Aproximadamente un año después, la prueba de NGS reveló un bajo nivel de ERM, mientras que todas las demás pruebas continuaron siendo negativas, lo que seguía siendo el caso en el seguimiento un mes después, cuando la evaluación de NGS mostró un repunte.

“Comenzamos a poner en marcha la planificación del tratamiento para una recaída inminente”, incluidos los preparativos para un trasplante de células madre, dice Mawad. También solicitaron la aprobación de seguros para el medicamento contra la leucemia blinatumomab, el primer tratamiento indicado para pacientes con ERM en LLA.

De acuerdo con Mawad, la clave para desbloquear realmente el poder de las pruebas de ERM de NGS en la atención del cáncer serán los estudios prospectivos a gran escala que lo integren con otros resultados de pruebas en momentos clínicos importantes vinculados con opciones de tratamiento específicas. “Preveo que los datos llegarán en los próximos años y cambiarán el panorama de la evaluación de la ERM para las neoplasias linfoides malignas y la toma de decisiones sobre el tratamiento”, dice.

El objetivo final, por supuesto, es mejorar los resultados de los pacientes, y Klein cree que a medida que la monitorización de la enfermedad residual por NGS se convierte en parte de la atención estándar, eleva el listón para el éxito del tratamiento. “Hemos sabido durante mucho tiempo que la definición de remisión completa no es satisfactoria, porque la expectativa es que estás curado de su cáncer. Sabemos que una gran fracción de los pacientes que entran en remisión completa definida tradicionalmente recaerán”, dice. “Con la ERM, las personas se hacen las pruebas por adelantado para ayudar a guiar el manejo y el tratamiento, y ahora están tratando de tratar a los pacientes no solo para completar la remisión, sino hasta que sean negativos para la ERM.”

De hecho, el seguimiento del cáncer residual fue fundamental para el paciente con mieloma múltiple de Klein. Para evitar una recaída, comenzó tomando lenalidomida como terapia de mantenimiento, pero esto le llevó a complicaciones graves, incluidos recuentos bajos de glóbulos rojos y plaquetas. Tomó muestras de células de la médula ósea del paciente y las envió al laboratorio que realizó el ensayo de ERM de NGS. Una semana después, recibió un informe que indicaba que su paciente tenía ERM negativa. Klein se sintió cómoda interrumpiendo su terapia de mantenimiento y aliviando los peligrosos efectos secundarios.

“Como oncólogo comunitario, necesito poder ofrecer a mis pacientes los tipos de pruebas muy útiles que ofrecen los centros oncológicos universitarios que pueden estar muy lejos”, dice. “No importa dónde se encuentre su consultorio, todavía tiene un paciente con una enfermedad.”