Desentrañar la fisiopatología de las lesiones crónicas por accidente cerebrovascular podría producir tratamientos para la demencia relacionada con el accidente cerebrovascular

En todo el mundo, aproximadamente 10 millones de personas sobreviven al accidente cerebrovascular isquémico cada año y, aunque la fisiopatología de la lesión cerebral por accidente cerebrovascular durante la etapa aguda está bien definida, se sabe mucho menos sobre la fisiopatología de la etapa crónica. Además de esto, se entiende relativamente poco sobre los mecanismos por los cuales se produce la recuperación, y actualmente no hay terapias aprobadas por la FDA de los Estados Unidos disponibles para mejorar la recuperación de los pacientes después de un accidente cerebrovascular. Además, más de un tercio de los sobrevivientes de accidentes cerebrovasculares desarrollan demencia de nueva aparición después de un accidente cerebrovascular, cuyas causas aún no están claras. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar tratamientos para estos pacientes con demencia relacionada con el accidente cerebrovascular, así como una mayor inversión en la caracterización de la fisiopatología de las lesiones crónicas por accidente cerebrovascular, tanto en modelos animales como en humanos.

Durante la etapa aguda del accidente cerebrovascular isquémico, que abarca las primeras 24 h aproximadamente, la restricción del flujo sanguíneo a un área del cerebro resulta en una reducción de oxígeno y glucosa a niveles por debajo del umbral requerido para soportar la homeostasis celular. Esto conduce a la muerte celular por excitotoxicidad, la inducción de estrés oxidativo y nitrativo y la inflamación. Durante los próximos días, en la etapa subaguda, la excitotoxicidad y la inducción de estrés oxidativo y nitrativo disminuyen, pero la muerte celular continúa debido a la inflamación. Durante las siguientes 2 semanas, la inflamación y la apoptosis disminuyen y el infarto comienza a resolverse , y aproximadamente a las 2 semanas, el área de daño se sella con una cicatriz glial inmadura y se compartimenta lejos del parénquima adyacente. La gliosis continúa durante las siguientes semanas, y a las 7 semanas se evidencia una cicatriz glial madura y la lesión se manifiesta como un infarto crónico. Sin embargo, este no es el final del proceso de curación; a las 7 semanas, el tejido necrótico y el edema aún no se han reabsorbido por completo, la barrera hematoencefálica aún no se ha restaurado por completo, y las células inmunitarias y las citocinas proinflamatorias aún prevalecen dentro de la lesión .

Un área de enfoque clave para la investigación futura de accidentes cerebrovasculares es, por lo tanto, caracterizar de manera más exhaustiva la fisiopatología del accidente cerebrovascular crónico. Debemos determinar con precisión cuánto tiempo dura la inflamación y la disfunción de la barrera hematoencefálica después de un accidente cerebrovascular, ya que cada uno de estos procesos podría estar causando muerte celular leve, pero sostenida, al parénquima que rodea las lesiones del accidente cerebrovascular durante semanas, meses y posiblemente incluso años después del accidente cerebrovascular. Estos procesos podrían ser la causa de la demencia relacionada con el accidente cerebrovascular en algunos pacientes. En apoyo de esto , se observa atrofia del tejido que rodea las lesiones por accidente cerebrovascular, disfunción de la barrera hematoencefálica y aumento de la inflamación en la sangre en pacientes con demencia relacionada con accidente cerebrovascular .

Además, mis colegas y yo desarrollamos recientemente un modelo de ratón de disfunción cognitiva retardada después de un accidente cerebrovascular y descubrimos que la disfunción cognitiva se correlaciona con la aparición de una respuesta inmune adaptativa retardada en la lesión del accidente cerebrovascular. La respuesta es evidente a las 7 semanas, pero no 1 semana después del accidente cerebrovascular, y coincide con la infiltración de anticuerpos, citoquinas y células T en regiones cerebrales adyacentes. Es importante destacar que demostramos que la ablación genética y farmacológica de linfocitos B es una forma de prevenir el desarrollo de déficits cognitivos retardados después de un accidente cerebrovascular en ratones C57BL/6 .

Esto proporciona impulso para investigar si las células B podrían ser una causa de deterioro cognitivo retardado en algunos pacientes diagnosticados con demencia relacionada con accidentes cerebrovasculares. Sin embargo, aunque el 100% de los ratones C57BL/6 de nuestro estudio desarrollaron una respuesta tardía y crónica de células B dentro de la lesión por accidente cerebrovascular en las semanas posteriores al accidente cerebrovascular, en los seres humanos solo pudimos encontrar evidencia de infiltrados de células B dentro de las lesiones por accidente cerebrovascular crónico en el 45% de los pacientes con demencia relacionada con el accidente cerebrovascular que analizamos . Los pacientes diagnosticados con demencia relacionada con accidentes cerebrovasculares, una subcategoría de demencia vascular, a menudo tienen múltiples comorbilidades, como la edad, la enfermedad de la sustancia blanca periventricular, otros tipos de demencia vascular y la enfermedad de Alzheimer . Por lo tanto, apuntar a la respuesta de las células B al accidente cerebrovascular no es una panacea para la demencia relacionada con el accidente cerebrovascular, pero la investigación en curso indica que pronto se podría agregar una respuesta aberrante de las células B a su diagnóstico diferencial.

La caracterización adicional de las lesiones por accidente cerebrovascular crónico puede revelar otros aspectos de la fisiopatología del accidente cerebrovascular que pueden estar interfiriendo con la recuperación. Por ejemplo, en el curso de nuestra investigación sobre la relación entre los linfocitos B y la aparición de déficits cognitivos retardados después de un accidente cerebrovascular, fallamos notablemente en la detección de linfocitos B o células plasmáticas en el tejido cerebral fuera del núcleo del accidente cerebrovascular en cualquiera de los ratones que evaluamos. Esto fue cierto para varios puntos de tiempo, hasta 3 meses después del accidente cerebrovascular. Más bien, en cambio, parecía que los anticuerpos producidos por las células plasmáticas dentro del núcleo del accidente cerebrovascular estaban cruzando la cicatriz glial en las semanas posteriores al accidente cerebrovascular para penetrar el tejido cerebral circundante y mediar la disfunción cognitiva retardada. Es importante destacar que esto indica que las cicatrices gliales no contienen moléculas con propiedades potencialmente neurodegenerativas que se producen, o que de otro modo están presentes, dentro de las lesiones por accidente cerebrovascular crónico.

La implicación preocupante de esto es que, en un grado desconocido, las lesiones por accidente cerebrovascular pueden ser sitios de entrada crónicos y no regulados en el neuropilo para moléculas neurodegenerativas presentes dentro de las lesiones por accidente cerebrovascular, como anticuerpos y citoquinas que se producen dentro de la lesión, y factores que se escapan de los vasos sanguíneos inmaduros que persisten durante meses dentro de los infartos cerebrales . La fuga crónica de estos factores a través de la cicatriz glial hacia el neuropilo puede ser un impedimento general para la recuperación. Cuando las lesiones por accidente cerebrovascular son adyacentes a regiones cerebrales importantes para la memoria, el juicio, el lenguaje, las habilidades motoras complejas u otras funciones intelectuales importantes, esto también podría ser una causa de demencia relacionada con el accidente cerebrovascular.

En apoyo de esta posibilidad, es poco probable que los astrocitos que componen la primera línea de cicatrices gliales se conecten entre sí con uniones estrechas. Esto se debe a que, a pesar de décadas de investigación sobre la fisiología de la barrera hematoencefálica y la ubicación de uniones estrechas dentro del cerebro, nunca se ha informado de que los astrocitos con cicatrices gliales se adhieran entre sí de tal manera. Por lo tanto, la forma y la eficacia con que las cicatrices gliales sellan las áreas de daño en el cerebro justifica una investigación adicional. En el mejor de los casos, las cicatrices gliales han desarrollado mecanismos para sellar áreas de daño que no requieren la presencia de uniones estrechas, y en el peor de los casos, los sitios de lesión isquémica están incompletos y permiten la entrada en el cerebro de factores neurotóxicos presentes en lesiones por accidente cerebrovascular indefinidamente. La verdadera respuesta probablemente se encuentra en algún lugar entre estas dos posibilidades y varía de paciente a paciente.

Aunque anteriormente nos centramos en las células B como una causa potencial de demencia relacionada con el accidente cerebrovascular en nuestros estudios con ratones, todavía queda por determinar si hay otros aspectos de la respuesta inflamatoria crónica al accidente cerebrovascular que contribuyan al desarrollo de déficits cognitivos retardados. Por ejemplo, después de un accidente cerebrovascular, el cerebro está sujeto a un proceso único y algo lento denominado necrosis licuefactiva. Este proceso ocurre en abscesos en todo el cuerpo y generalmente es causado por una infección bacteriana. Sin embargo, la necrosis licuefactiva es una característica definitoria de la cicatrización de heridas en lesiones cerebrales como accidentes cerebrovasculares y lesiones cerebrales traumáticas, incluso en ausencia de infección bacteriana.

Por lo tanto, la necrosis licuefactiva podría ser una característica de la fisiopatología del accidente cerebrovascular crónico que intensifica la lesión posterior al accidente cerebrovascular. Nuestros datos no publicados sugieren que a nivel macroscópico, microscópico y molecular, la necrosis licuefactiva comparte propiedades similares a la aterosclerosis. En ese sentido, se sabe que los altos niveles de lipoproteínas oxidadas de baja densidad, la forma mala del colesterol, causan aterosclerosis. Es importante destacar que el colesterol es un componente estructural importante de las membranas neuronales y la mielina, y por lo tanto es un componente importante del cerebro humano . Es posible que la necrosis licuefactiva en respuesta a una lesión cerebral sea causada por el elevado contenido de colesterol del cerebro. Como resultado, el daño del tejido neuronal puede provocar una respuesta proinflamatoria más crónica y agresiva (M1) de los macrófagos polarizados en lugar de una respuesta reparadora más beneficiosa (M2) de los macrófagos, como la que se observa en los tejidos menos ricos en lípidos después de la lesión . Esta es otra área inexplorada de accidente cerebrovascular crónico que merece investigación.

En apoyo de esta posibilidad, Wang et al. recientemente se ha demostrado que la acumulación de lípidos en los macrófagos después de una lesión de la médula espinal los lleva a desarrollar características de células de espuma y a adoptar un fenotipo proinflamatorio crónico. Será interesante ver si este proceso es un impedimento para la recuperación tanto en la médula espinal como en el cerebro . Wang et al. proponer que los tratamientos que promueven la regresión de la aterosclerosis, como las estatinas y/o los agentes que suprimen las respuestas proinflamatorias de los macrófagos, podrían reducir o incluso prevenir las respuestas inflamatorias crónicas a las lesiones del SNC, promover una curación más saludable y mejorar la recuperación. En el caso de un accidente cerebrovascular, tal vez incluso podrían prevenir el desarrollo de demencia posterior al accidente cerebrovascular.

Resumen

En las últimas décadas, ha habido una amplia investigación en modelos animales y humanos que ha caracterizado la fisiopatología del accidente cerebrovascular durante las primeras semanas. Por el contrario, sin embargo, ha habido muy poca investigación sobre la etapa crónica del infarto. Esta es un área importante para futuras investigaciones porque, como se mencionó anteriormente, más de 10 millones de personas en todo el mundo sobreviven a un accidente cerebrovascular cada año y más de un tercio de estos sobrevivientes desarrollan demencia posteriormente. La causa o causas de esta demencia no están claras, y actualmente no hay medicamentos neuroprotectores que puedan mejorar la recuperación y proporcionar protección cognitiva en el período de tiempo crónico. Es posible que todavía haya procesos neurodegenerativos que tengan lugar durante la etapa crónica de la recuperación del accidente cerebrovascular y este es un objetivo prometedor para desarrollar tratamientos para la demencia relacionada con el accidente cerebrovascular.