Efecto del colesterol Bajo sobre las Hormonas Esteroideas y los Niveles de Vitamina E

El colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) es uno de los factores de riesgo causales más importantes para la enfermedad aterosclerótica. Los estudios de prevención primaria y secundaria han demostrado que la reducción del C-LDL reduce significativamente el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovasculares. La terapia intensiva con estatinas en comparación con la terapia moderada con estatinas reduce gradualmente el C-LDL, la progresión de la aterosclerosis coronaria y las tasas de eventos cardiovasculares.1,2 Debido a que el colesterol es necesario para la biosíntesis de hormonas esteroides suprarrenales y gonadales, el transporte de vitaminas y la función de la membrana celular, existe la preocupación teórica de que los niveles muy bajos de C-LDL alcanzados con la terapia hipolipemiante intensiva puedan provocar efectos adversos debido a la reducción de la entrega de colesterol intracelular libre. Las personas con variantes genéticas que conducen a una reducción de los niveles de colesterol LDL de por vida proporcionan cierta tranquilidad; estas personas parecen sanas y tienen una baja incidencia de eventos cardíacos.3

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En este número de Circulation Research, Blom et al4 exploraron la seguridad de niveles muy bajos de LDL-C inducidos por evolocumab, un anticuerpo monoclonal totalmente humano a la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9). Los autores investigaron a fondo sus efectos sobre los niveles de hormona esteroide y vitamina E. En un ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de 901 pacientes con C-LDL ≥75 mg/dL y factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, los participantes fueron aleatorizados a evolocumab subcutáneo mensual o placebo durante 52 semanas.5 Se midieron los niveles de hormona esteroide y vitamina E al inicio y a las 52 semanas. Se analizaron las concentraciones de cortisol y hormona adrenocorticotrópica para monitorizar la esteroidogénesis suprarrenal. Se midió estradiol en mujeres y testosterona en hombres para determinar el efecto sobre la síntesis de esteroides gonadales. Los investigadores midieron las concentraciones plasmáticas de vitamina E en todos los pacientes, y midieron las concentraciones de vitamina E en suero, lipoproteínas y membranas de glóbulos rojos en un subgrupo de 100 participantes del estudio.

Los investigadores encontraron una reducción ≈60% del C-LDL en los pacientes tratados con evolocumab en comparación con los pacientes tratados con placebo. Es importante destacar que el 87% de los pacientes tratados con evolocumab alcanzaron niveles de C-LDL <40 mg/dL en comparación con solo el 2% de los pacientes tratados con placebo. Entre los pacientes tratados con evolocumab, ≈40% alcanzó niveles de C-LDL <15 mg/dL. Los pacientes tratados con Evolocumab no presentaron una disminución de cortisol, y no hubo disminuciones significativas en los niveles de testosterona o estradiol a pesar de las fuertes reducciones en los niveles de C-LDL. Además, el análisis de subgrupos en los pacientes tratados con evolocumab que alcanzaron niveles de C-LDL < 15 mg / dL no mostró disminución en los niveles de hormonas esteroides suprarrenales o gonadales. No se observaron disminuciones en los niveles de glóbulos rojos o de vitamina E en plasma.

Se ha notificado previamente que niveles muy bajos de C-LDL son seguros y beneficiosos en análisis observacionales de ensayos clínicos. Un análisis post hoc del ensayo Pravastatina o Atorvastatina Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT–TIMI 22) encontró tasas más bajas de eventos cardíacos mayores en pacientes que alcanzaron un C-LDL <40 mg/dL que en pacientes con C-LDL >60 mg/dL.6 Es importante destacar que se encontró que el C-LDL <40 mg/dL era seguro y bien tolerado. Del mismo modo, en la Justificación del Uso de Estatinas en la Prevención: en un Ensayo de Intervención en el que se evaluó la Rosuvastatina (JÚPITER), entre los pacientes tratados con rosuvastatina, el logro de un C-LDL <50 mg/dL en comparación con el C-LDL >50 mg/dL se asoció con un menor riesgo de eventos cardiovasculares sin diferencias significativas en la seguridad.7 Ezetimiba, un medicamento sin gelatina que disminuye la absorción intestinal del colesterol, también disminuye el LDL-C. En un ensayo aleatorizado reciente de pacientes con síndromes coronarios agudos, una combinación de ezetimiba y simvastatina produjo niveles bajos de C-LDL (≈50 mg/dL) y redujo el riesgo de episodios cardiovasculares posteriores en comparación con la monoterapia con simvastatina.8 Además, en un estudio de Tsujita et al9, la combinación de estatinas y ezetimiba redujo más los niveles de C-LDL e indujo una mayor regresión de placa coronaria que el tratamiento con estatinas solas.

A pesar de la terapia hipolipemiante intensiva que se utiliza actualmente, muchos pacientes no pueden alcanzar niveles óptimos de C-LDL y, por lo tanto, tienen un riesgo elevado de eventos cardiovasculares. La inhibición de PCSK9 ha surgido como una estrategia prometedora para reducir el C-LDL.PCSK9 es una serina proteasa que desempeña un papel importante en la modulación de los niveles de C-LDL al dirigirse a los receptores de C-LDL para la degradación lisosomal en lugar de permitir que se reciclen en la superficie celular de los hepatocitos (Figura). Los anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 se unen a PCSK9 e inhiben su interacción con los receptores de C-LDL, aumentando así la expresión de los receptores de C-LDL en la superficie celular de los hepatocitos, lo que resulta en un mayor aclaramiento de C-LDL de la circulación. En varios ensayos de fase 2/3, se ha observado que los inhibidores de PCSK9 disminuyen aún más el C-LDL entre un 50% y un 70% en varias poblaciones de pacientes cuando se administran en monoterapia o en un tratamiento de base de otros tratamientos hipolipemiantes.10-13 Estos ensayos han demostrado una buena tolerabilidad y una baja tasa de efectos adversos significativos en comparación con el placebo, incluso a niveles muy bajos de C-LDL.

Varios estudios han investigado los efectos de las estatinas en la síntesis de hormonas esteroides suprarrenales y gonadales y no han mostrado ningún efecto significativo.La importancia de la absorción mediada por los receptores de LDL para la administración de colesterol para la producción de hormonas esteroideas se ha investigado en animales y seres humanos. Las dobles eliminaciones de receptores LDL no tienen un impacto medible en la síntesis de hormonas esteroides suprarrenales.15 Además, los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica tratados con estatinas tienen niveles normales de hormonas esteroides a pesar de la reducción de la entrega de colesterol libre a través de la endocitosis mediada por los receptores LDL. Los hallazgos discutidos por Blom et al4 en este estudio mecanicista bien hecho son consistentes con informes anteriores de estudios clínicos más pequeños. Estos hallazgos sugieren que la síntesis de hormonas esteroideas no depende significativamente de la absorción mediada por los receptores de LDL del colesterol exógeno. El suministro de colesterol libre a través de vías alternativas como la síntesis de novo, el transporte inverso del colesterol, la movilización de ésteres de colesterol almacenados y la absorción intestinal es suficiente para la producción de hormonas esteroides.

La vitamina E es liposoluble con propiedades antioxidantes. La deficiencia de vitamina E conduce a trastornos neuromusculares, neuropatía y hemólisis. Los pacientes con abetalipoproteinemia, un trastorno genético poco frecuente, tienen niveles muy bajos de C-LDL y bajos niveles de vitaminas liposolubles, incluida la vitamina E. Los pacientes con este trastorno no son capaces de producir las lipoproteínas necesarias para el transporte y la absorción de vitaminas liposolubles. Por lo tanto, surgió la preocupación teórica de que los niveles muy bajos de LDL-C inducidos por la farmacoterapia pueden causar deficiencia de vitamina E. Es importante destacar que la inhibición de PCSK9 es mecánicamente diferente del defecto en la abetalipoproteinemia. Los inhibidores de PCSK9 no disminuyen la síntesis de lipoproteínas necesarias para la absorción y el transporte de vitamina E. Por lo tanto, de hecho, no es sorprendente que los niveles de vitamina E de glóbulos rojos no hayan cambiado en los pacientes tratados con evolocumab. Los estudios no han mostrado una disminución de la vitamina E con la terapia con estatinas. Los estudios previos que examinan el efecto de la terapia hipolipemiante sobre las hormonas esteroides y la vitamina E están limitados por el tamaño pequeño de la muestra. Además, hay una representación insuficiente de pacientes con niveles muy bajos de C-LDL. El estudio de Blom et al4 es el primero en explorar en profundidad el efecto de los inhibidores de PCSK9 sobre los niveles de hormona esteroide y vitamina E, y sugiere que la reducción farmacológica del C-LDL a niveles muy bajos, incluso a niveles de C-LDL <15 mg/dL, parece segura. Este estudio, sin embargo, tuvo solo un año de duración y puede que no haya sido lo suficientemente largo como para detectar efectos adversos sutiles. Por ejemplo, los hallazgos pueden no aplicarse a un paciente muy joven con hipercolesterolemia familiar que comenzó el tratamiento a una edad temprana.

El ensayo internacional Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 40 (IMPROVE IT–TIMI 40) refuerza el concepto de que un C-LDL más bajo es mejor, y sugiere que este beneficio es cierto no solo para las estatinas. Es probable que la mayoría de los médicos encuentren convincentes los datos de IMPROVE IT–TIMI 40 y titulen la terapia hipolipemiante para alcanzar los niveles de C-LDL a 50 mg/dL en pacientes de alto riesgo. Se está probando si niveles aún más bajos de C-LDL con inhibición de PCSK9 disminuirán aún más los eventos cardiovasculares en grandes ensayos: Investigación Adicional de Resultados Cardiovasculares con Inhibición de PCSK9 en Sujetos con Riesgo Elevado (FOURIER; ClinicalTrials.gov Identificador: NCT01764633), La Evaluación del Bococizumab para Reducir la Aparición de Eventos Cardiovasculares Mayores en Sujetos de Alto Riesgo (AGUJA I, AGUJA II; Pruebas clínicas.identificador de gobierno: NCT01975376, ClinicalTrials.gov Identificador: NCT01975389), y ODYSSEY (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT01663402).16 Estos grandes estudios también ofrecerán una evaluación exhaustiva de la seguridad a largo plazo de los inhibidores de PCSK9. Hasta entonces, el presente análisis oportuno proporciona datos de seguridad tranquilizadores sobre los bajos niveles de C-LDL alcanzados por la inhibición de PCSK9 y sugiere firmemente que las preocupaciones sobre los efectos en las hormonas esteroideas y los niveles de vitamina E son más teóricas que reales.

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