Eficacia de la medicina tradicional china Juanbi píldora combinada con metotrexato en artritis reumatoide activa: protocolo de estudio para un ensayo controlado aleatorizado

Diseño del estudio

Este estudio es un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con dos grupos paralelos (Fig. 1). El objetivo del estudio es evaluar si la píldora de Juanbi combinada con MTX es eficaz para el tratamiento de la artritis reumatoide activa. En total, se reclutarán 120 pacientes con Artritis Reumatoide activa (60 pacientes por brazo) de centros en Shanghái, China, del Hospital Longhua afiliado a la Universidad de Medicina Tradicional China de Shanghái, el Hospital de Medicina Integrada Yueyang afiliado a la Universidad de Medicina Tradicional China de Shanghái y el Hospital Guanghua de Medicina Tradicional China y Occidental Integrada de Shanghái. Los Elementos de Protocolo Estándar: La lista de verificación de Recomendación para Ensayos Intervencionistas (SPIRIT) 2013 se muestra en el archivo Adicional 1.

Resumen del proyecto. AR, artritis reumatoide; MTX, metotrexato

Participantes del estudio

Los participantes serán reclutados de tres hospitales (Hospital Longhua, Hospital de Medicina Integrada de Shanghai Yueyang y Hospital de Medicina Tradicional China y Occidental Integrada de Shanghai Guanghua) mediante carteles y anuncios en el sitio web oficial del hospital. El período de reclutamiento previsto es de 12 meses. Se obtendrá el consentimiento informado de todos los participantes antes de la aleatorización.

Criterios de elegibilidad

Criterios de inclusión

Los participantes que cumplan los siguientes criterios son elegibles:

• Adultos (≥18 años) con AR

• Satisfacer los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR)/Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) para AR, 2010

• Inicio de los síntomas dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción

• Enfermedad activa en el momento del reclutamiento, según lo indicado por la Puntuación de Actividad de la Enfermedad articular de 28 (DAS28) superior a 3,2, y sin exposición previa a glucocorticoides orales a una dosis diaria superior a 10 mg o a cualquier agente biológico

• Empleo remunerado o no remunerado, pero trabajo mensurable (e.g., el cuidado de una familia y el hogar)

Criterios de exclusión

Los criterios de exclusión son los siguientes:

• AR combinada con otras enfermedades autoinmunes, como artritis adyuvante, artritis lúpica u osteoartritis

• AR combinada con función hepática y renal anormal

• Mujeres embarazadas, que planean quedarse embarazadas o que están amamantando

• Enfermedad aguda o crónica grave que interfiere con la asistencia a la terapia

• Abuso de alcohol o sustancias

• Incapacidad para comprender o firmar un formulario de consentimiento informado

Intervenciones

Todos los pacientes ser aleatorizados en el grupo de Juanbi o en el grupo de placebo. Los pacientes del grupo de Juanbi recibirán la píldora de Juanbi (4 g/bolsa, dos bolsas por día) y MTX (5 mg por semana) durante 3 meses, mientras que los pacientes del otro grupo recibirán una píldora de Juanbi placebo (4 g/bolsa, dos bolsas por día) y la misma dosis de MTX que el grupo de Juanbi. La píldora Juanbi y el placebo se disuelven en 200 ml de agua caliente y se toman por vía oral dos veces al día durante 3 meses. La píldora Juanbi será fabricada, envasada y etiquetada por Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd., based on good manufacturing practice standard. The crude herbs, including Rhizoma Et Radix Notopterygii (Qiang Huo) 18 kg, Radix Angelicae Pubescentis (Du Huo) 18 kg, Radix Gentianae Macrophyllae (Qin Jiao) 18 kg, Caulis Piperis Kadsurae (Hai Feng Teng) 36 kg, Ramulus Mori (Sang Zhi) 54 kg, Radix Angelicae Sinensis (Dang Gui) 54 kg, Rhizoma Chuanxiong (Chuan Xiong) 12.6 kg, Olibanum (Ru Xiang) 25.2 kg, Radix Aucklandiae (Mu Xiang) 25.2 kg, Radix Glycyrrhizae (Gan Cao) 9 kg, and Ramulus Cinnamomi (Gui Zhi) 9 kg, were supplied in one batch from Haozhou Hongyu Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. o Anhui Huizhongzhou Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. Los resultados de las pruebas de todas las hierbas cumplen con el estándar. Todas las hierbas se almacenaron en un lugar fresco y seco especializado. La píldora Juanbi se elabora de la siguiente manera: (1) extracción: todas las hierbas enumeradas se colocan en un recipiente de cerámica y se agregan 1000 L de agua destilada para macerar las hierbas durante 1 h. Luego, la mezcla se hierve a 100 °C durante 1 h para la primera extracción, y se repite dos veces para obtener tres extracciones en total. Tenga en cuenta que la tercera extracción debe contener solo 500 L de agua destilada y tener solo 30 minutos de tiempo de ebullición; (2) concentración: las tres extracciones se mezclan y la mezcla se concentra a 60 ° C (660 mmHg). La mezcla se pulveriza en seco para producir un extracto en polvo, que se rompe y se filtra a través de una malla de tamaño 80. Las pastillas se envasan en cantidades de 4 g por bolsa y se almacenan en una sala limpia a aproximadamente 20 °C y 50% de humedad. El placebo de la píldora Juanbi contiene un 10% de la píldora Juanbi y un 90% de esencia amarga y comestible de lactosa, pigmento (por ejemplo, amarillo limón, pigmento caramelo o amarillo ocaso) y almidón, y tiene una forma, olor, color y sabor similares a los de la píldora Juanbi real. La píldora Juanbi y el placebo cumplieron con los estándares de inspección de calidad.

La duración de la intervención es de 3 meses y el seguimiento es de 9 meses. Las visitas de estudio se llevarán a cabo al inicio y en 2, 4, 8, 12, 24, y 52 semanas. Se le pedirá a cada paciente que visite dentro de los 3 días posteriores al momento dado.

Aleatorización y asignación

La aleatorización será realizada por un fabricante farmacéutico creíble (Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd), que proporcionará tanto la píldora Juanbi como el placebo. Se generará una lista de números aleatorios utilizando Excel (Office 2016, Microsoft Corporation) para aleatorizar a los participantes al grupo de pastillas Juanbi o al grupo de placebo en una proporción de 1:1. Cuando se recluta a un participante, el investigador proporcionará un número al fabricante farmacéutico, y el fabricante farmacéutico publicará aleatoriamente la píldora Juanbi o el placebo al participante de acuerdo con la lista de números aleatorios. El número proporcionado y la lista de números correspondientes se registrarán y se guardarán en un gabinete cerrado con llave en la compañía farmacéutica.

Cegamiento

El personal de la compañía farmacéutica no participará en los ensayos, y el investigador, los médicos, el personal de enfermería, el operario de medición de resultados, los estadísticos y los participantes estarán ciegos a la información del grupo hasta el final del ensayo, cuando se hayan terminado todos los análisis estadísticos.

Medidas de resultados

Medida de resultados primaria

La medida de resultados primaria será la siguiente: (1) la progresión de ACR 50 después de 1, 2 y 3 meses de tratamiento en comparación con el valor basal; (2) el cambio en DAS28 antes y después de 1, 2 y 3 meses de tratamiento; y (3) la diferencia entre los dos grupos en la puntuación de Sharp modificada de van der Heijde antes y después de 12 meses de seguimiento.

La ACR50 es una escala para medir el cambio en los síntomas de la artritis reumatoide . El ACR50 requiere lo siguiente: mejora del 50% o superior en el recuento de articulaciones sensibles, mejora del 50% o superior en el recuento de articulaciones inflamadas y, al menos, mejora del 50% en tres de las siguientes cinco mediciones: (1) evaluación del dolor de artritis del paciente utilizando una escala analógica visual (EVA) de 0-100 mm, (2) evaluación global de la actividad de la enfermedad del paciente utilizando una EVA (0-10), (3) evaluación de la función física y la discapacidad del paciente utilizando el HAQ-DI, (4) un valor de reactivo de fase aguda, como la velocidad de sedimentación de eritrocitos (VSG), o (5) el nivel de proteína C reactiva (PCR). ACR20 y ACR70 (medidos como mejoría ≥ 20% y mejoría ≥ 70%, respectivamente) se requieren en el recuento de articulaciones sensibles, el recuento de articulaciones inflamadas y en 3 de las otras 5 mediciones .

Aunque en comparación con ACR50 y ACR70, el ACR20 ha sido aceptado como el punto de referencia de eficacia en los ensayos clínicos de artritis reumatoide y tiene una mayor capacidad discriminante para distinguir a los pacientes en tratamiento activo del control con placebo , elegimos el ACR50 como medida de resultado principal porque el ACR50 es un objetivo más deseable para los pacientes y proporciona información útil además del ACR70 .

El DAS28 se utiliza ampliamente como indicador de la actividad de la enfermedad de AR y de la respuesta al tratamiento, y los ensayos clínicos han utilizado el DAS28 para evaluar el efecto del tratamiento . La fórmula para DAS 28 es:

Las 28 articulaciones son 10 articulaciones interfalángicas proximales y 10 articulaciones interfalángicas proximales de manos y muñecas, codos, rodillas y hombros bilateralmente. GH es la salud general del paciente medida por EVA (0-100 mm); “0” es el mejor y “100” es el peor .

La puntuación Sharp modificada de van der Heijde es la evaluación radiográfica de la erosión y el estrechamiento de las articulaciones en las 10 articulaciones metacarpofalángicas, 8 articulaciones interfalángicas proximales, 10 articulaciones metatarsofalángicas y 2 articulaciones interfalángicas de los dedos gordos del pie. Además, la erosión también se evalúa en las dos articulaciones interfalángicas de los pulgares, el primer hueso metacarpiano, el radio, los huesos cubitales, el trapecio y el trapezoide, los huesos naviculares y los huesos lunares derecho e izquierdo bilateralmente, mientras que el estrechamiento de las articulaciones también se evalúa en la tercera, cuarta y quinta articulaciones carpometacarpianas, articulaciones multiangular-naviculares, articulaciones capitadas-navicular-lunadas y articulaciones radiocarpianas derecha e izquierda bilateralmente. La puntuación máxima de erosión en la mano es de 5, y en el pie es de 10, según el grado de erosión. Por lo tanto, el número máximo de erosiones en la mano es de 160, y en los pies es de 120. El grado de estrechamiento del espacio articular es el siguiente:

• 1 = focal o dudoso

• 2 = general, menos del 50% del espacio de unión original

• 3 = general, más del 50% del espacio o subluxación original de la junta

• 4 = no queda espacio articular, luxación o anquilosis

Por lo tanto, la puntuación máxima para el estrechamiento del espacio articular es de 120 en la mano y 48 en los pies. La puntuación Sharp modificada de van der Heijde es la suma de la puntuación de estrechamiento del espacio articular y la erosión .

El ACR50 y el DAS28 se estimarán al inicio y después de 1, 2 y 3 meses de tratamiento, y a los 6 y 12 meses de seguimiento. La puntuación de Sharp modificada de van der Heijde se medirá solo al inicio y después de 12 meses.

Medidas de resultados secundarios

El resultado secundario será comparar la tasa de cambio en el ACR20/70, HAQ-DI, Evaluación del Dolor de la Artritis por parte del Paciente, Evaluación Global de la Artritis por parte del Paciente y AIS desde el inicio hasta 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses y en el seguimiento de 6 y 12 meses. La tasa de cambio en el ACR50 y el DAS28 de t al inicio a 2 semanas, 1 mes, 2 meses y seguimiento a 6 meses y 12 meses también son medidas secundarias de resultados, y también se calcula el cambio en la puntuación en el Cuestionario de Encuesta de Salud de Formulario Corto de 36 ítems (SF-36) del inicio a 1 mes, 2 meses, 6 meses y 12 meses.

El HAQ-DI es una subescala del ACR20 / 50 / 70. Se trata de un resultado completamente informado por el paciente, conectado entre mediciones bioquímicas y físicas, y ampliamente utilizado en ensayos clínicos de artritis reumatoide para evaluar la actividad de la enfermedad y la discapacidad del paciente . El HAQ-DI mide ocho dimensiones de actividad funcional, que incluyen vestirse, levantarse, comer, caminar, higiene, alcance, agarre y actividades habituales. Cada elemento se clasifica en cuatro grados y se puntúa de 0 a 3. Una puntuación 0 significa sin ninguna dificultad, 1 significa con alguna dificultad, 2 significa con mucha dificultad y 3 significa que no puede realizar la actividad. La puntuación en el HAQ-DI es la suma de cada ítem promediada como una puntuación general de HAQ-DI de 0-3. La escala solo es válida cuando se responden al menos seis de las ocho dimensiones. En general, un puntaje HAQ-DI de 0-1 representa dificultad de leve a moderada, 1-2 representa discapacidad de moderada a grave y 2-3 representa discapacidad de grave a extrema . La Evaluación del Dolor de la Artritis por parte del Paciente y la Evaluación Global de la Artritis por parte del Paciente son dos subescalas del ACR20 / 50 / 70 y se miden mediante un EVA de 0-100 mm y de 0-10 cm, respectivamente .

Los pacientes con AR a menudo tienen trastornos del sueño, y cuanto más grave es la enfermedad, más graves son los problemas para dormir . El AIS, un instrumento psicométrico de autoevaluación diseñado para cuantificar la dificultad para dormir, consta de ocho ítems, que incluyen inducción del sueño, despertares durante la noche, despertar final, duración total del sueño, calidad del sueño durante la noche, bienestar durante la noche, capacidad funcional durante el día y somnolencia durante el día. Cada ítem tiene una puntuación de 0 a 3, la puntuación más alta representa una mala calidad del sueño. El máximo de la escala es 24 .

El SF-36 consta de 36 ítems y mide ocho dimensiones, que son funcionamiento físico, dolor corporal, percepciones generales de salud, funcionamiento del rol físico, funcionamiento del rol emocional, funcionamiento del rol social y salud mental . El SF-36 es una encuesta sobre la salud de los pacientes reportada por los pacientes y se usa ampliamente en la evaluación de la calidad de vida de los pacientes con AR . Además, la medicación concomitante se registra como resultado secundario.

Evaluaciones de seguridad

La píldora Juanbi se ha utilizado durante cientos de años en China, y las hierbas en la píldora Juanbi son seguras de acuerdo con la cantidad recomendada en la Farmacopea de la República Popular China (versión de 2015). Nuestro experimento preliminar de diciembre de 2015 a mayo de 2016 sobre el uso de la píldora Juanbi combinada con MTX versus MTX solo no mostró ningún efecto secundario durante el período de tratamiento de 3 meses ni en el período de seguimiento de 3 meses. Todavía tenemos que realizar una serie de medidas que incluyen una descripción subjetiva y pruebas de laboratorio (especialmente sobre intolerancia gastrointestinal, irritabilidad y daño renal y hepático) para evaluar la seguridad de la píldora Juanbi durante todo el ensayo.

En cada visita, se preguntará a los pacientes si hay algún efecto adverso durante el período de estudio. Además, realizaremos pruebas de laboratorio de la sangre, la orina, las heces y la función renal y hepática de los participantes. Estamos listos para proporcionar un tratamiento adecuado al participante de inmediato si se informa de un evento adverso. Se proporcionarán servicios de emergencia en caso de eventos adversos graves, y estaremos preparados para informar del evento a la Junta de Revisión Institucional dentro de las 24 h desde el momento del reconocimiento.

Cronograma de participantes

El reclutamiento del estudio comenzó en diciembre de 2016 y se espera que finalice en diciembre de 2017. El seguimiento final de todos los participantes finalizará el 31 de diciembre de 2018. La descripción general del proceso participante se muestra en la Fig. 1, y el calendario de inscripción y evaluaciones se proporciona en la Fig. 2.

Calendario de inscripción y evaluaciones. ACR: American College of Rheumatology; DAS28, Puntuación de Actividad de la Enfermedad Articular de 28 años; HAQ-DI: Cuestionario de Evaluación de la Salud-Índice de Discapacidad; AIS: Escala de Insomnio de Atenas; SF-36, Encuesta de Salud de Formato Corto de 36 ítems; MTX: metotrexato

Cálculo del tamaño de la muestra

Calculamos el tamaño de la muestra de acuerdo con nuestro estudio primario. Llevamos a cabo un experimento preliminar de diciembre de 2015 a mayo de 2016 sobre la eficacia de la píldora Juanbi combinada con MTX versus MTX solo, y encontramos que los pacientes que tomaron la píldora Juanbi combinada con MTX lograron una respuesta ACR50 del 84,8%, mientras que los pacientes del grupo MTX lograron una respuesta ACR50 del 55,5%. De acuerdo con la fórmula de la tasa en un diseño completamente aleatorio:

donde n1 y n2 son el número de participantes en los grupos de Juanbi y placebo, respectivamente, y ua/2=1.96 cuando el error de tipo 1 es 0,05, u β = 1,282 cuando el error de tipo II es 0,1 en pruebas de dos lados: \( \overline{p} \) es la media de p1 y p2 . Se estimó que se necesitaban aproximadamente 50 participantes por grupo para lograr un 90% de potencia y un nivel de significación (bilateral) del 5% en la detección de diferencias de tratamiento. Así, el tamaño final de la muestra se ha fijado en un total de 120 pacientes (60 en cada grupo), considerando una tasa de abandono del 20%. Se reclutarán cuarenta participantes (20 en el grupo de tratamiento y 20 en el grupo de placebo) de los tres centros.

Análisis estadístico

Los análisis de eficacia y seguridad se realizarán de acuerdo con el principio de intención de tratar. El método de la última observación arrastrada se aplicará en el análisis de los valores faltantes. Todos los análisis estadísticos se realizarán utilizando Paquetes Estadísticos de software de Ciencias Sociales (SPSS) (versión 21.0). Un valor de p < 0,05 se definirá como un resultado estadísticamente significativo. Se utilizarán medias y desviaciones estándar para describir las variables continuas, como las variables demográficas y de resultados clínicos, mientras que los porcentajes se utilizarán para las variables categóricas, como la tasa. Las variables continuas que siguen la distribución normal se analizarán mediante la prueba t de Student; de lo contrario, se utilizarán pruebas no paramétricas para comparar las diferencias de grupo.

Recolección de datos y monitoreo

Este es un ensayo clínico de 12 meses en el que se requiere que los participantes tomen el medicamento de investigación durante 3 meses con visitas de seguimiento a los 6 y 12 meses, asistiendo a siete visitas de evaluación en total. Los participantes recibirán una evaluación de la actividad de la enfermedad siete veces (al inicio y a las 2 semanas, y a los 1, 2, 3, 6 y 12 meses), y seis evaluaciones de seguridad (al inicio y a los 1, 2, 3, 6 y 12 meses). El Hospital Longhua, afiliado a la Universidad de Medicina Tradicional China de Shanghai, es responsable del control de calidad.

Control de calidad

Todas las píldoras, incluidas la píldora Juanbi y el placebo, son proporcionadas por Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd. Además, la compañía farmacéutica llevará a cabo la aleatorización de los participantes y la asignación a los tres centros. Antes de comenzar el ensayo clínico, llevamos a cabo una capacitación unificada para asegurarnos de que los médicos multicéntricos, las enfermeras y los operarios de medición de resultados involucrados en los ensayos comprendieran completamente el proceso de todo el ensayo. Cuando comenzó el ensayo clínico, establecimos investigadores para supervisar los tres centros cada mes, asegurándonos de: (1) que cada centro haya reclutado el número planificado de participantes; (2) que todos los participantes reclutados cumplan plenamente los criterios de inclusión y no cumplan los criterios de exclusión; y (3) que todos los participantes hayan seguido completamente el proceso del ensayo clínico y que se haya rellenado el formulario de informe de caso (CRF) según lo requerido en el reclutamiento y el seguimiento. Mientras tanto, llamamos a cada participante para verificar el formulario de informe de caso y la recopilación de datos se registra en un CRF electrónico mensualmente durante el transcurso del ensayo clínico.