El metotrexato, un antiinflamatorio, no reduce el Riesgo de Eventos Cardiovasculares: CIRT

CHICAGO, IL—Dosis bajas de metotrexato, un agente antiinflamatorio inespecífico utilizado para el tratamiento de la artritis reumatoide y otros trastornos autoinmunes, no previno los eventos cardiovasculares entre pacientes con un infarto de miocardio previo o enfermedad de las arterias coronarias multivaso, según los resultados de un estudio patrocinado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI).

El Ensayo de Reducción de la Inflamación Cardiovascular (CIRT), presentado en las sesiones científicas de la American Heart Association 2018 y publicado simultáneamente en el New England Journal of Medicine, probablemente elimina el metotrexato como una opción económica para tratar el riesgo inflamatorio residual entre los pacientes que reciben tratamiento de estatinas de fondo. De hecho, el metotrexato no tuvo efecto en los niveles de interleucina-1β, interleucina-6 o proteína C reactiva (PCR), todos marcadores de inflamación.

Los resultados contrastan con el ensayo CANTOS publicado previamente, un estudio que mostró que el tratamiento con canakinumab, un anticuerpo monoclonal completamente humano que neutraliza específicamente la interleucina-1β, redujo el riesgo de eventos cardiovasculares cuando se agrega a la terapia médica óptima.

” Los dos ensayos, CANTOS y CIRT, se diseñaron en paralelo y se ejecutaron en paralelo”, dijo a TCTMD Paul Ridker, MD (Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA), quien dirigió ambos estudios. “En ese entonces, esperábamos tener dos golpes del bate. Con uno, un anti-inflamatorio de espectro muy estrecho dirigido, que era obviamente CANTOS, pero no sabíamos hace 8 o 9 años si nuestra corazonada sobre la biología era correcta o no. Así que también queríamos tener un segundo giro del murciélago usando un antiinflamatorio genérico, barato y de amplio espectro que es bien conocido por ser clínicamente efectivo, al menos para la artritis reumatoide.”

Ridker ve CANTOS como un estudio de “prueba de concepto” y considera a CIRT como un estudio neutral altamente informativo. Sin beneficios observados con el metotrexato, los investigadores pueden identificar la vía biológica apropiada para el desarrollo futuro de medicamentos antiinflamatorios.

“Supongo que habría sido bueno que la dosis baja de metotrexato por sí sola hubiera sido efectiva, pero al no tener ningún impacto en los eventos y no tener ningún impacto en la vía ahora probada, diría que tomamos los dos ensayos juntos y tenemos una vía directa hacia el futuro”, dijo Ridker. “Cuando hablamos de riesgo inflamatorio residual, ahora sabemos que estamos hablando de riesgo residual en esta vía de interleucina-1β a interleucina-6, que resulta ser la vía que aumenta la PCR. Es información muy útil.”

Daniel Soffer, MD (Penn Medicine, Philadelphia, PA), que no participó en ninguno de los estudios, sigue siendo “optimista” en cuanto a atacar la inflamación para reducir el riesgo residual de enfermedad cardiovascular a pesar de los datos de CIRT.

” A menos que nuestro modelo esté completamente equivocado, el modelo de: la aterosclerosis tiene la inflamación en el centro de lo que creemos que está sucediendo, creo que es solo una cuestión de descubrir diferentes herramientas y hacerlas terapéuticas financieramente viables”, dijo Soffer. “Creo que podremos mejorar los resultados clínicos a medida que avancemos. Y puedo imaginar tratar a pacientes con niveles de colesterol LDL de 30 mg / dL mientras también se enfoca en la PCR o la inflamación.”

CIRT Se detuvo por inutilidad

En CIRT, los investigadores aleatorizaron a pacientes con infarto de miocardio previo o enfermedad coronaria multivaso además de diabetes tipo 2 o síndrome metabólico a dosis bajas de metotrexato (15-20 mg) o placebo equivalente. La Junta de Seguimiento de Datos y Seguridad interrumpió el ensayo por inutilidad después de una mediana de 2,3 años, momento en el que 4.786 de los 6.158 pacientes elegibles habían completado la fase inicial y fueron aleatorizados al tratamiento. La edad promedio de los pacientes fue de 66 años, el 19% eran mujeres y el 22% se identificó como no blancos o hispanos. Más del 60% de los pacientes calificaron para el ensayo con un infarto de miocardio previo.

En términos de la variable principal original, el uso de metotrexato no redujo el riesgo de infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o muerte cardiovascular (HR 1,01; IC 95% 0,82-1,25). En enero de 2018, sobre la base de una revisión realizada por el NHLBI y un panel independiente, la variable principal se amplió para incluir la hospitalización por angina inestable que condujo a una revascularización urgente. El objetivo de la variable ampliada era proporcionar una mayor potencia estadística con un tamaño de muestra general más pequeño. Sin embargo, incluso con el criterio de valoración ampliado, el ensayo se suspendió por inutilidad (CRI 0,96; IC 95% 0,79-1,16). No hubo efecto del tratamiento en ninguna de las variables secundarias.

Hubo significativamente más reacciones adversas con metotrexato, pero no hubo diferencia en el riesgo de infección grave, trastornos gastrointestinales, trastornos neurológicos o hemorragia en comparación con placebo. El metotrexato se asoció con una mayor incidencia de cánceres de piel no basocelulares.

“No había nada inesperado o terriblemente preocupante, y creo que eso es importante para el futuro de los inhibidores inflamatorios en el espacio de la aterosclerosis”, dijo Ridker. “Si llegas a la vía correcta, es clínicamente efectiva, y ambas vías no llevan consigo ninguna de las toxicidades que preocupaban a muchas personas. Creo que el futuro es bastante brillante para los inhibidores de la inflamación.”

En contraste, Sanjay Kaul, MD (Cedars-Sinai Medical Center, Los Ángeles, CA), quien reconoció que CANTOS movió la aguja hacia adelante para la hipótesis inflamatoria, dijo que sigue habiendo muchas dudas sobre el futuro, particularmente a la luz de los decepcionantes resultados de CIRT.

“Hay mucha evidencia experimental y preclínica que respalda la hipótesis inflamatoria, pero cuando nos fijamos en la evidencia intervencionista, diría que antes de CANTOS la preponderancia de datos no respaldaba la hipótesis inflamatoria”, dijo Kaul al TCTMD. Por ejemplo, los estudios que probaron inhibidores de la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas, como STABILITY, SOLID-TIMI 52 y VISTA-16, no tuvieron un impacto en los resultados clínicos. Además, numerosos estudios publicados a lo largo de los años mostraron evidencia de daño con inhibidores de Cox-2, esteroides e incluso con anakinra, un antagonista del receptor de interleucina-1 probado en el estudio cardíaco MRC-ILA de fase II pequeño.

“Tenemos varias líneas de evidencia que muestran que cuando tratamos de suprimir la vía inflamatoria, no somos capaces de replicar los resultados mostrados en los estudios experimentales que muestran que la inflamación podría estar involucrada”, dijo Kaul. “Como alguien que no está íntimamente involucrado con los estudios inflamatorios, mi perspectiva es que, en general, hay más datos negativos que positivos.”

El estudio de Colchicina de dosis baja (LoDoCo), que probó el medicamento antiinflamatorio para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en 532 pacientes, fue prometedor, pero hubo una alta tasa de intolerancia gastrointestinal a la colchicina, dijo Kaul. La colchicina se está probando actualmente en un estudio mucho más amplio de pacientes con enfermedad arterial coronaria estable, y Kaul cree que LoDoCo 2 es el “hilo delgado” sobre el que pende la hipótesis inflamatoria.

Siguiendo a Pacientes con Inflamación

Hablando con TCTMD, Ridker señaló que a pesar de que ambos ensayos probaron agentes antiinflamatorios, CIRT y CANTOS fueron bastante diferentes. Lo más importante, CIRT no incluyó a pacientes con inflamación extensa. De hecho, los niveles basales de PCR de alta sensibilidad fueron de solo 1,53 mg/L en pacientes tratados con metotrexato.

Subodh Verma, MD (Universidad de Toronto, Canadá), uno de los investigadores del CIRT, dijo que la hipótesis de la inflamación sigue siendo viable, y que está respaldada por investigaciones de biología vascular que muestran que la inflamación juega un papel importante en el desarrollo de la aterosclerosis.

“En la superficie, la gente podría mirar a CIRT y decir que era neutral para el beneficio, pero cuando se mira con cuidado, es evidente que la población de pacientes reclutados no tenía riesgo inflamatorio residual”, dijo Verma a TCTMD. “Debido a que no tenían inflamación residual o evidencia de inflamación, es difícil esperar que una terapia antiinflamatoria funcione. Eso está en marcado contraste con el estudio CANTOS, que ordenó que los pacientes fueran seleccionados y aleatorizados solo si tenían evidencia de inflamación. CIRT es un gran control negativo para sugerir básicamente que si no tienes inflamación, el metotrexato no funciona.”

En futuros ensayos clínicos que prueben inhibidores de la inflamación, será importante medir la PCR u otros biomarcadores para garantizar que se recluten pacientes con inflamación, dijo Verma. Soffer incluso sugirió que CIRT no termina con las pruebas de metotrexato en dosis bajas para la prevención de eventos cardiovasculares.

“Si rehaciéramos el estudio, pero esta vez incluyéramos la PCR elevada como parte de los criterios de inclusión, no sería completamente pesimista sobre el beneficio potencial del metotrexato”, dijo Soffer.

Para TCTMD, Ridker explicó que cuando se diseñaron CIRT y CANTOS, seleccionaron deliberadamente a pacientes con enfermedad cardiovascular estable, a diferencia de los pacientes con SCA, entre los cuales la inflamación podría ser más prevalente, porque existía la preocupación de que un antiinflamatorio pudiera perjudicar la cicatrización de la herida. En pacientes con IAMCEST, por ejemplo, los agentes antiinflamatorios teóricamente podrían perjudicar la cicatrización de heridas y provocar una ruptura miocárdica, lo que pondría fin de manera efectiva a ambos ensayos. Esperaban que, al incluir a pacientes con diabetes tipo 2 o síndrome metabólico, captaran una población de pacientes que pudiera beneficiarse de la terapia antiinflamatoria.

Siguiendo adelante con los Agentes antiinflamatorios

Por su parte, Kaul también cree que la hipótesis inflamatoria sigue siendo defendible, pero dicha validación “implica que el objetivo de las moléculas involucradas en la inflamación reduce el riesgo cardiovascular.”Con este último estudio,” estamos buscando más evidencia nula y CIRT fortalece mi punto de vista”, observó.

En el futuro, Kaul dijo que hay una necesidad de que las opciones terapéuticas no sean prohibitivas. El canakinumab, que fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para tratar trastornos inflamatorios raros, cuesta 1 16,000 por mes. La FDA rechazó recientemente una indicación cardiovascular para canakinumab, aunque Novartis solo buscó una indicación para pacientes que respondieron al tratamiento (aquellos con niveles de PCR durante el tratamiento inferiores a 2 mg/L).

A TCTMD, Ridker dijo que la vía de interleucina-1β a interleucina-6, que está dirigida específicamente por canakinumab, está respaldada no solo por CANTOS, sino también por datos de aleatorización mendeliana. También hay una extensa investigación biológica que muestra que los niveles de interleucina – 6 predicen el riesgo cardiovascular.

“Igualmente importante, ya tenemos agentes aguas arriba y aguas abajo de la inhibición de la interleucina – 1β”, dijo Ridker. “Si vas río arriba, estás en el inflamasoma NLRP3 y hay varios medicamentos potenciales disponibles por vía oral en desarrollo como inhibidores de NLRP3. Eso es muy emocionante porque a diferencia de un anticuerpo monoclonal, estos medicamentos serían relativamente baratos.”Además, hay inhibidores de la interleucina-6 aprobados por la FDA, y aunque son más caros, también serían opciones potenciales.

“Ahora tenemos una muy buena idea del objetivo correcto avanzando”, dijo Ridker. “Esa es la victoria biológica de”, dijo Ridker.