El Papel Evolutivo de la Quimioinmunoterapia en la Leucemia Linfocítica Crónica

H&O ¿Cuál ha sido el papel tradicional de la quimioinmunoterapia en pacientes con LLC?

NL Tradicionalmente, la quimioinmunoterapia era el enfoque estándar tanto en los entornos de primera línea como en los de recaída de la leucemia linfocítica crónica (LLC). Ejemplos comunes de regímenes de quimioinmunoterapia incluyen fludarabina / ciclofosfamida / rituximab (Rituxan, Genentech/Biogen; FCR) y bendamustina (Treanda, Teva)/rituximab. El componente de inmunoterapia generalmente consiste en rituximab u otro anticuerpo monoclonal. Después de completar un ciclo de terapia, los pacientes se someten a monitoreo para detectar el desarrollo de citopenias recurrentes o adenopatía voluminosa. El retratamiento puede consistir en el régimen original si la duración de la primera respuesta duró mucho tiempo, de 5 a 10 años. Si la remisión duró solo unos pocos meses a unos pocos años, generalmente se elige un programa de quimioinmunoterapia diferente.

Parte del desafío del tratamiento con quimioinmunoterapia es la necesidad de considerar la edad y las comorbilidades del paciente. Existen sistemas de puntuación para ayudar a predecir si un paciente puede tolerar un enfoque de quimioinmunoterapia más agresivo, pero la elección del tratamiento suele ser una decisión intuitiva basada en las comorbilidades del paciente. A medida que los pacientes con LLC envejecen, desarrollan más comorbilidades, como disfunción renal, lo que puede complicar el tratamiento con quimioinmunoterapia. Es poco probable que los pacientes de edad avanzada, en particular los que son frágiles o tienen una función renal deficiente, toleren la RCF. Por lo tanto, siempre estamos buscando opciones alternativas en esta población de pacientes, y las buenas opciones incluyen bendamustina/rituximab, combinaciones de anticuerpos a base de clorambucilo o programas de quimioinmunoterapia con dosis reducidas.

H& O ¿Cuáles son algunas aprobaciones recientes de medicamentos en LLC?

NL La reciente aprobación de varios agentes nuevos ha llevado a abandonar la quimioinmunoterapia. Ibrutinib (Imbruvica, Farmacociclos / Janssen) e idelalisib (Zydelig, Gilead) se dirigen a quinasas específicas en la vía del receptor de células B. Venetoclax (Venclexta, AbbVie / Genentech) es un inhibidor de BCL-2 que fue aprobado recientemente para pacientes tratados previamente con deleción de 17p. Estos fármacos novedosos se utilizan con frecuencia en pacientes que recaen después de un ciclo inicial de algún tipo de quimioinmunoterapia. Ibrutinib, sin embargo, también está aprobado en el entorno de primera línea.

H& O ¿Qué consideraciones informan la selección de la quimioinmunoterapia frente a la terapia dirigida en el entorno de primera línea?

NL Todavía existe un papel apropiado para la quimioinmunoterapia, aunque está disminuyendo. Por ejemplo, los pacientes que están en mejor forma física podrían ser candidatos para FCR. El ensayo CLL8 del German LLC Study Group (Fludarabina y Ciclofosfamida Con Rituximab o Sin este en Pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica de Células B No tratada Previamente) evaluó la fludarabina/ciclofosfamida, con rituximab o sin este, como tratamiento de primera línea en pacientes físicamente aptos. En una mediana de seguimiento de 5,9 años, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 56,8 meses para FCR frente a 32,9 meses para fludarabina/ciclofosfamida (P<.001). La mediana de supervivencia global no se alcanzó para el grupo de FCR vs 86.0 meses para el grupo de fludarabina/ciclofosfamida. Esta mejoría se mantuvo en todos los subgrupos citogenéticos, a excepción de los pacientes con deleción de 17p.

Thompson y sus colegas del MD Anderson Cancer Center publicaron recientemente datos que muestran remisión a largo plazo en un subgrupo de pacientes tratados en un ensayo anterior de FCR. Entre los pacientes con mutación de la variable de cadena pesada de inmunoglobulina (IGVH), hubo una meseta en la SLP. El porcentaje de pacientes que mantuvieron la SLP a los 12,8 años fue de 53,9% en el grupo con mutación del IGVH frente a 8,9% en el grupo sin mutación del IGVH. Por lo tanto, cuando veo a pacientes con este perfil de pronóstico favorable en particular que de otra manera son candidatos para FCR, se discuten estos datos. Informo a estos pacientes que la biología de su enfermedad es tan favorable que la RCF debería funcionar bien. Sin embargo, se podría argumentar que su biología es tan buena que un agente oral, como ibrutinib, podría producir resultados similares a largo plazo. (Todavía no lo sabemos con certeza porque faltan datos a largo plazo para estos agentes novedosos. Luego, se toma una decisión sobre el tratamiento con FCR o una alternativa, como bendamustina/rituximab, frente a un fármaco nuevo, como ibrutinib, según la preferencia del paciente y otros factores. Las consideraciones incluyen el uso de terapia a corto plazo (FCR durante 6 meses) frente a terapia oral a largo plazo o crónica (es decir, tratamiento con fármacos nuevos). Además, las implicaciones económicas potenciales de la terapia oral crónica pueden ser una barrera para algunos pacientes.

H& O ¿Cuál es el significado de la eliminación 17p?

NL Hemos aprendido que los pacientes con marcadores de pronóstico precario, como la deleción de 17p (p53), tienen una duración de respuesta muy breve con quimioinmunoterapia. Sin embargo, los pacientes con deleción de 17p responden bien a ibrutinib, idelalisib y otros fármacos orales novedosos. Estos pacientes logran una duración de respuesta mucho más larga, así como una mejor SSP, cuando se tratan con estos fármacos novedosos en comparación con la quimioinmunoterapia tradicional. Los datos que muestran que estas terapias mejoraron el desenlace entre los pacientes con deleción de 17p llevaron a la aprobación inicial de ibrutinib en este entorno, así como a la aprobación más reciente de venetoclax. Por lo tanto, los pacientes con deleción de 17p que aún no han sido tratados deben recibir un fármaco nuevo, como ibrutinib, en lugar de quimioinmunoterapia. Si ya han recibido tratamiento con quimioinmunoterapia y luego recaen, pueden recibir un régimen nuevo, como ibrutinib, idelalisib y rituximab, o venetoclax.

H& O ¿Qué se sabe sobre cómo tratar a los pacientes con enfermedad recidivante?

NL En el entorno de recaída, la elección del tratamiento se basará en el curso inicial de la terapia del paciente, los tipos de efectos secundarios que experimentó, la tolerabilidad y la duración de la respuesta. La mayoría de los pacientes en recaída han sido tratados con múltiples regímenes de quimioinmunoterapia por adelantado porque ha sido el estándar de atención durante tanto tiempo. Estos pacientes tienen múltiples recaídas. Para ellos, es un ajuste natural utilizar un agente novedoso.

Un grupo más pequeño de pacientes recibió tratamiento inicial con una de las terapias nuevas, y eran intolerantes a ella o desarrollaron recaída de la enfermedad. Si un paciente es tratado con un agente novedoso por adelantado y luego recidiva, las opciones incluyen quimioinmunoterapia u otro agente novedoso. Si el segundo agente novedoso se dirige a la misma vía que el primero, el paciente aún puede lograr una respuesta, aunque más corta, como sugieren los datos emergentes de Mato y sus colegas. Puede ser preferible utilizar una segunda terapia novedosa con un objetivo diferente. Todavía faltan datos sobre la utilidad de la quimioinmunoterapia de rescate después de que un paciente haya recaído con un agente novedoso por adelantado.

Los ensayos clínicos que evalúan agentes nuevos en el entorno inicial deben proporcionar información sobre la mejor manera de secuenciar el tratamiento en un futuro próximo. Puede el tratamiento de primera línea con un nuevo inhibidor oral ser seguido por quimioinmunoterapia? Tenemos experiencia con lo contrario: tratamiento inicial con quimioinmunoterapia seguido de inhibidores orales, que parece funcionar bien. Pero ahora que los pacientes están recibiendo algunos de estos agentes novedosos por adelantado, ¿qué sucede cuando requieren terapia de rescate? ¿Hay una forma adecuada de secuenciar los nuevos fármacos y los regímenes de quimioinmunoterapia? Será difícil encontrar una respuesta, ya que requerirá un estudio clínico en el que todos los pacientes sean tratados en secuencia con los mismos regímenes. Actualmente, la población tiene un historial de tratamiento variado.

A medida que las terapias más nuevas se trasladan al tratamiento de primera línea, la quimioinmunoterapia puede desempeñar un papel más importante en la recaída de la enfermedad. Una excepción pueden ser los pacientes que se inscriben en un ensayo clínico con una nueva terapia dirigida que aún está en desarrollo. En la comunidad, sin embargo, si un paciente es tratado con agentes nuevos por adelantado y es intolerante a estos agentes o recidivas y desarrolla una enfermedad progresiva, es probable que muchos médicos receten un régimen de quimioinmunoterapia como bendamustina/rituximab o un anticuerpo monoclonal si el paciente es mayor y frágil con múltiples comorbilidades.

H& O ¿Cuáles son algunas de las nuevas áreas de investigación?

NL Varios ensayos están combinando agentes nuevos (como ibrutinib y venetoclax) entre sí o con otras quimioinmunoterapias o anticuerpos monoclonales. Los investigadores están tratando de determinar a través de ensayos clínicos si es posible combinar de manera segura agentes nuevos con quimioinmunoterapia y la mejor manera de secuenciar estas terapias. Varios ensayos también evaluarán la función de la enfermedad residual mínima (ERM) y si los pacientes que alcanzan la negatividad de la ERM pueden truncar el tratamiento con terapia oral (en comparación con el enfoque actual, en el que estos fármacos orales se continúan indefinidamente). Además, se seguirá explorando el papel de la terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR). También hay varias formulaciones de segunda generación de las terapias nuevas ya aprobadas, que tienen como objetivo mejorar los perfiles de efectos secundarios. Por último, siempre hay nuevas terapias que están en desarrollo, ya que ninguno de los tratamientos existentes es curativo hasta el momento.

Divulgación

La institución del Dr. Lamanna ha recibido fondos de investigación de Gilead, AbbVie, Genentech, Infinity y ProNai Therapeutics. La Dra. Lamanna forma parte de los consejos asesores de Gilead, AbbVie, Pharmacyclics/Janssen y Celgene.

Lecturas sugeridas

Bachow SH, Lamanna N. Estrategias en evolución para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica en el entorno inicial. Curr Hematol Malig Rep. 2016; 11 (1): 61-70.

Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Remisiones a largo plazo después de la quimioinmunoterapia con FCR en pacientes con LLC sin tratamiento previo: resultados actualizados del ensayo CLL8. Sangre. 2016;127(2):208-215.

Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib y rituximab en leucemia linfocítica crónica recidivante. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007.

Lamanna N. Nuevas moléculas pequeñas orales en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. Cancer. 2015;121(12):1917-1926.

Lamanna N. Terapia de primera línea óptima para la leucemia linfocítica crónica no tratada previamente: el caso de los inhibidores de la cinasa. Oncología (Williston Park). 2015;29(6):443, 445.

Mato AR, Nabhan C, Barr PM, et al. Resultados de los pacientes con LLC tratados con terapia secuencial con inhibidores de la cinasa: una experiencia del mundo real . Sangre. doi: 10.1182/sangre-2016-05-716977.

O’Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. Un estudio de fase 2 de idelalisib más rituximab en pacientes de edad avanzada sin tratamiento previo con leucemia linfocítica crónica. Sangre. 2015;126(25):2686-2694.

Stilgenbauer S, Schnaiter A, Paschka P, et al. Mutaciones genéticas y resultados del tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: resultados del ensayo CLL8. Sangre. 2014;123(21):3247-3254.

Tam CS, O’Brien S, Wierda W, et al. Resultados a largo plazo del régimen de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab como tratamiento inicial de la leucemia linfocítica crónica. Sangre. 2008;112(4):975-980.

Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. El tratamiento con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab logra una supervivencia sin enfermedad a largo plazo en la leucemia linfocítica crónica mutada por IGHV. Sangre. 2016;127(3):303-309.