Eliminación de cocaína y metabolitos en plasma, saliva y orina tras la administración oral repetida a voluntarios humanos

La administración crónica de fármacos lipofílicos puede provocar acumulación y eliminación prolongada durante la abstinencia. Se ha sugerido que la cocaína y/o los metabolitos pueden detectarse en la saliva y la orina durante un período prolongado después de la administración a largo plazo de dosis altas. Se investigaron los efectos de la administración oral crónica de cocaína en voluntarios sanos con antecedentes de abuso de cocaína. Los sujetos fueron alojados en una sala clínica cerrada y se les administró cocaína oral en hasta 16 sesiones diarias. En cada sesión, los voluntarios recibieron cinco dosis iguales de cocaína oral con 1 h entre dosis. A lo largo de las sesiones, la cocaína se administró en dosis ascendentes desde una dosis inicial de 100 mg (500 mg/día) hasta 400 mg (2 g/día), aumentando en 25 mg/dosis/sesión (125 mg/sesión). La participación en el estudio se interrumpió si se superaban los parámetros de seguridad cardiovascular. Se recogieron muestras de plasma y saliva periódicamente durante las sesiones de dosificación y durante la fase de retirada de una semana al final del estudio. Se recogieron todas las muestras de orina a lo largo de todo el estudio. Se analizaron muestras de cocaína y metabolitos por extracción en fase sólida, seguida de análisis cromatográfico de gases y espectrometría de masas en modo SIM. El límite de detección para cada analito fue de aproximadamente 1 ng/ml. Los analitos medidos incluyeron benzoilecgonina( BZE), éster metílico de ecgonina, cocaína, benzoilnorecgonina, norcocaína, m – y p-hidroxicocaína, y m – y p-hidroxibenzoilecgonina. Para la determinación de los parámetros farmacocinéticos plasmáticos y salivales se empleó un análisis no compartimental. Las semividas de eliminación urinaria de la cocaína y sus metabolitos se determinaron construyendo parcelas de ARE (cantidad restante por excretar). Se observaron dos fases de eliminación urinaria de cocaína y metabolitos. Se observó una fase de eliminación inicial durante la retirada que fue similar al patrón de eliminación observado después de la administración aguda. Las semividas medias de eliminación de cocaína en plasma, saliva y orina (N = 6) fueron 1.5 +/- 0.1 h, 1.2 +/- 0.2 h, y 4.1 +/- 0.9 h, respectivamente. En tres sujetos, la semivida media de eliminación urinaria de cocaína en la fase terminal fue 19.0 +/- 4.2 h.Hubo cierta dificultad para determinar si había una fase de eliminación terminal de la cocaína en los tres sujetos restantes debido a la interferencia de altas concentraciones de BZE. También se observó una fase de eliminación terminal para los metabolitos de la cocaína, con estimaciones de semividas que oscilaban entre 14,6 y 52,4 horas. Estas semividas de eliminación terminal superaron con creces las estimaciones anteriores de estudios de administración aguda de cocaína. Estos datos sugieren que la cocaína se acumula en el cuerpo con el uso crónico, lo que resulta en una fase de eliminación terminal prolongada de la cocaína y sus metabolitos.