Evaluación de la prueba de supresión de clonidina en el diagnóstico de feocromocitoma
En la mayoría de los pacientes con signos y síntomas típicos de feocromocitoma, la demostración de niveles marcadamente elevados de catecolaminas plasmáticas o urinarias y sus metabolitos sugiere fuertemente la presencia de un feocromocitoma. La evidencia muestra que en ausencia de condiciones que puedan causar estrés significativo, noradrenalina plasmática más adrenalina de >11.82 nmol l–1 (2000 ng l-1) es un diagnóstico de feocromocitoma.9, 13 Seis de los 15 pacientes con feocromocitoma cumplieron este criterio, mientras que los 41 pacientes sin feocromocitoma no lo hicieron.
Cuando las pruebas bioquímicas son ambiguas, es necesario distinguir a los pacientes con aumentos límite de catecolaminas de aquellos con feocromocitoma subyacente. Antes de utilizar pruebas adicionales, se deben considerar las posibles causas de resultados falsos positivos, y esto se completó en nuestra cohorte. Ciertas afecciones clínicas pueden aumentar las catecolaminas plasmáticas y urinarias y sus metabolitos a niveles que se observan habitualmente en el feocromocitoma. Estos incluyen abstinencia aguda de clonidina, abstinencia aguda de alcohol, terapia vasodilatadora con hidralazina o minoxidil, isquemia o infarto agudo de miocardio, accidente vascular cerebral agudo, abuso de cocaína, acidosis, hipoglucemia, hipotensión en estado de shock e insuficiencia cardíaca congestiva grave.8 La dieta también puede contribuir al resultado positivo falso. Por ejemplo, se sabe que el ácido cafeico, un catecol que se encuentra en el café, interfiere con los ensayos de catecolaminas plasmáticas.14 Este efecto se eliminó en nuestros pacientes, ya que los sometidos a pruebas se ayunaron durante la noche.
Las pruebas bioquímicas para feocromocitoma deberían realizarse idealmente después de suspender los medicamentos que se sabe que elevan los niveles de catecolaminas y sus metabolitos o interfieren directamente con los análisis bioquímicos. Los antidepresivos alteran la sensibilidad del autorreceptor alfa-2-imidazol, eliminando los efectos supresores de la clonidina, 7 mientras que los betabloqueantes pueden inhibir el metabolismo de la noradrenalina libre y, por lo tanto, causar resultados falsos positivos.15 Eisenhofer y otros6 encontró que los antidepresivos tricíclicos y la fenoxibenzamina representaron el 44-45% de la elevación positiva falsa en el plasma y la noradrenalina urinaria.
Cuando aplicamos el criterio 2 (noradrenalina plasmática más adrenalina > 2,96 nmol l-1 a las 3 h), hubo dos resultados falsos positivos. En el primer paciente, no hubo una explicación aparente para este resultado. Era un varón de 46 años con 2 años de historia de hipertensión mal controlada con tres agentes antihipertensivos. La radiografía de tórax mostró una masa hiliar derecha, que resultó ser sarcoide. La tomografía computarizada fue negativa para una masa suprarrenal y después de 10 años de seguimiento, no se diagnosticó feocromocitoma. El segundo paciente con resultado positivo falso fue un varón de 58 años con diabetes tipo II, hipertensión y un historial de sudoración de larga data. Había seguido tomando reboxetina, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, antes y durante la prueba de supresión de clonidina. No nos había informado de esto en ningún momento. La tomografía computarizada abdominal no mostró evidencia de feocromocitoma. Está bajo revisión continua en la clínica para diabéticos, y la presión arterial se ha controlado bien con tres agentes antihipertensivos.
Es importante tener en cuenta que el tipo de catecolamina secretada por el tumor puede afectar a la precisión de la prueba de clonidina. Los tumores, que secretan predominantemente adrenalina, pueden dar lugar a resultados falsos negativos si el diagnóstico se basa únicamente en el nivel de noradrenalina plasmática. Esto se confirma en nuestra serie. Cuando se aplica el criterio refinado de Bravo utilizando tanto adrenalina como noradrenalina, la sensibilidad aumenta. Solo un paciente tenía un tumor predominantemente secretor de adrenalina, que podría haber pasado desapercibido si no se hubiera medido la adrenalina durante la prueba. Del mismo modo, los pacientes con tumores excepcionalmente raros que segregan dopamina únicamente, la mayoría de los cuales son malignos, no se beneficiarán de las pruebas de supresión de clonidina.16 Solo elevaciones significativas de dopamina plasmática identificarán estos tumores. Los tumores, que no secretan predominantemente noradrenalina, son más comunes en aquellos con una base genética hereditaria. En nuestra serie, un paciente tenía MEN – 2B y otro tenía neurofibromatosis. En ambos casos, los tumores secretaban predominantemente noradrenalina.
Teóricamente pueden producirse resultados falsos negativos si el tumor tiene actividad secretora intermitente, ya que la medición de las catecolaminas plasmáticas en los distintos momentos puede referirse a diferentes estados de actividad bioquímica.8 Nuestra serie ha demostrado que esto no es un problema importante. Si se convierte en tal, el problema puede superarse midiendo los niveles de metabolitos de catecolaminas, las metanefrinas. Estos se producen constantemente por la acción de la catecol-O-metiltransferasa sobre las catecolaminas que se filtran de las reservas dentro de las células tumorales y, por lo tanto, muestran aumentos más consistentes por encima de lo normal en pacientes con feocromocitoma que las catecolaminas plasmáticas, lo que hace que esta prueba sea más fiable en estas circunstancias.17, 18, 19, 20 Sin embargo, todavía existe la posibilidad de resultados falsos positivos en los que los niveles de metabolitos están por encima del límite superior de la normalidad, pero no lo suficientemente altos para diagnosticar definitivamente un feocromocitoma. Eisenhofer et al.6 han demostrado que, en tales casos, la prueba de supresión de clonidina combinada con la medición de metanefrinas plasmáticas puede distinguir los resultados positivos verdaderos de los falsos positivos. En una serie de 48 pacientes con feocromocitoma que se sometieron a pruebas de clonidina, 16 tuvieron concentraciones normales o disminuciones de noradrenalina después de la clonidina. Por el contrario, los niveles plasmáticos de norepinefrina permanecieron elevados en todos, excepto en dos pacientes. Se requieren más estudios con metanefrinas durante las pruebas de clonidina, y este es un paso que nosotros mismos estamos llevando a cabo. Actualmente, estamos comparando, en una nueva serie, la sensibilidad y especificidad de la medición de catecolaminas plasmáticas basales y 3 h post-clonidina y metanefrinas plasmáticas. Este estudio debe proporcionar datos novedosos sobre cuál es la prueba más adecuada.
Grossman et al.13 han evaluado la utilidad clínica de combinar pruebas de supresión de clonidina y pruebas de provocación con glucagón. Cuando las pruebas de glucagón y clonidina son negativas, el diagnóstico de feocromocitoma es muy poco probable. Sin embargo, las pruebas de glucagón se deben realizar en pacientes cuidadosamente seleccionados debido a sus efectos potencialmente peligrosos.21, 22 En la serie de Grossman, la prueba de supresión de clonidina tuvo una sensibilidad alta (97%), pero una especificidad baja (67%), mientras que la prueba de glucagón tuvo una sensibilidad baja (81%), pero una especificidad alta (100%).13 Es posible que la baja especificidad de la prueba de clonidina en su serie se relacionara con la realización de la prueba en pacientes con concentraciones más bajas de catecolaminas en reposo, y su importante estudio puede ser de mayor relevancia en la detección de pacientes con mutaciones genéticas relacionadas con feocromocitomas. A menudo, estos tumores son relativamente inactivos.
En nuestro análisis de los tres criterios basados en la literatura para una prueba de supresión de clonidina positiva (Tabla 2), hemos demostrado claramente que utilizando el criterio 2 (noradrenalina plasmática más adrenalina >2.96 nmol l-1 a las 3 h después de la administración de clonidina o una noradrenalina plasmática basal más adrenalina >11,82 nmol l–1) dieron la mejor precisión diagnóstica con una sensibilidad del 93% y una especificidad del 95%. La precisión diagnóstica que utiliza este criterio mejoraría aún más si el paciente con medicación antidepresiva fuera retirado del análisis, lo que arrojaría una sensibilidad del 100% y una especificidad del 98%.
En resumen, en nuestro centro endocrino regional, hemos encontrado que bajo condiciones cuidadosamente controladas y utilizando criterios basados en el nivel absoluto de noradrenalina más adrenalina 3 h después de la administración del fármaco según Bravo et al., la prueba de supresión de clonidina fue segura y precisa en la investigación de pacientes remitidos a nosotros con sospecha clínica de feocromocitoma y/o con catecolaminas urinarias anormales. Se requieren estudios adicionales de la prueba de clonidina utilizando mediciones de metabolitos plasmáticos, y la comparación de estos con catecolaminas libres sería valiosa.
