Familia de Proteínas Claudinas y Cáncer: Una visión general

Resumen

Las uniones estrechas son la adhesión celular-celular apical que regulan la permeabilidad paracelular y son críticas para la polaridad de las células epiteliales. Se ha estudiado extensamente la arquitectura molecular de la unión estrecha, lo que ha confirmado que la familia de proteínas claudina es un componente integral de la unión estrecha. La pérdida de adhesión celular es fundamental para la transformación celular y la adquisición de potencial metastásico; sin embargo, el papel de las proteínas de la familia claudina en una serie de eventos fisiopatológicos, incluido el desarrollo de carcinoma humano, solo está empezando a entenderse. Se han generado varios modelos knockout de ratones claudina y la diversidad de fenotipos observados demuestra claramente su importante papel en el mantenimiento de la integridad de los tejidos en varios órganos y sugiere que las claudinas también participan en contextos celulares distintos de las uniones estrechas. Se están dilucidando los mecanismos de regulación de la claudina y sus funciones exactas en la fisiología y la enfermedad normales, pero queda mucho por hacer. En esta revisión, hemos discutido el marco conceptual relativo a las claudinas y su posible implicación en el cáncer. Prevemos que los próximos años probablemente presenciarán un auge en nuestra comprensión del papel potencial de las claudinas en la regulación de la tumorogénesis, lo que a su vez puede proporcionar nuevos enfoques para la terapia dirigida.

1. Introducción

Las alteraciones genéticas en varios genes responsables del mantenimiento del fenotipo epitelial normal se han presentado como una causa importante para la desregulación de la fisiología epitelial normal.Sin embargo, está bien establecido que las mutaciones genéticas están correlacionadas con varios estímulos ambientales. Además, la exposición directa a diversos carcinógenos ambientales se considera una de las fuentes más plausibles de neoplasia inducida. En general, el cuerpo de los mamíferos es muy selectivo en su comportamiento de absorción, que está regulado por el tamaño y la carga de las moléculas a las que el cuerpo está expuesto. Las uniones estrechas, la adhesión celular-celular más apical, debido a su ubicación celular, son responsables de esta selección y cualquier desregulación cualitativa o cuantitativa de las características de la TJ podría cambiar el equilibrio normal mantenido, dando como resultado una fisiología celular anormal. Además, la regulación normal de la activación del receptor del factor de crecimiento debido a la distribución diferencial del receptor y los respectivos ligandos puede verse comprometida debido a uniones estrechas irregulares . Se ha demostrado que la alteración de la función de barrera de unión estrecha y los cambios en las propiedades de permeabilidad están asociados con una serie de afecciones patológicas, como trastornos renales, enfermedad inflamatoria intestinal, edema pulmonar, diarrea e ictericia . Las interacciones adecuadas entre células y células y matriz extracelular son esenciales para el funcionamiento normal de una célula epitelial y se sabe que varias proteínas de adhesión celular, como la E-cadherina, la catenina o la 1-inetgrina, realizan funciones diferentes a su función de adhesión celular normal en caso de pérdida de adherencias celulares normales o celulares-ECM . Se podría postular una hipótesis similar para las proteínas que forman las uniones estrechas, que probablemente podrían desempeñar un papel central en el proceso neoplásico a través del acoplamiento del medio extracelular a las vías de señalización intracelular y el citoesqueleto. En este sentido, ZO-1, una proteína de unión estrecha, se une al factor de transcripción de caja en Y ZONAB, que ha demostrado aumentar la proliferación celular y disminuir la diferenciación . Recientemente, se demostró que la simplequina, otro factor de transcripción, aumenta la carcinogenicidad de las células cancerosas de colon a través de la regulación ascendente de claudina-2 y ZONAB . Es importante destacar que ZO-1 y ZONAB se localizan en la unión estrecha en células epiteliales diferenciadas y polarizadas, mientras que se trasladan al citoplasma/núcleo celular en células proliferativas o desdiferenciadas . En este trabajo, resumiremos el conocimiento actual sobre el papel de la unión estrecha con énfasis específico en la familia de proteínas claudinas en el cáncer y la posible asociación de causa y efecto entre la expresión de miembros específicos de la familia claudina con el crecimiento y la progresión tumoral.

2. Uniones estrechas y tumorogénesis

Las uniones estrechas (TSJ) son las uniones intercelulares más apicales en las células epiteliales y endoteliales. Las dos funciones principales definidas para uniones estrechas son la regulación de la permeabilidad paracelular a través de su función de barrera y el mantenimiento de la polaridad celular a través de la función de valla . Estas consideraciones de polaridad, compartimentación y función de barrera son la base de un desarrollo fascinante en biomedicina. La función de valla de unión apretada ayuda a mantener la polaridad celular, evitando así la mezcla de moléculas en la membrana apical con las de la membrana lateral. Hay ciertos momentos en cualquier área de la investigación científica donde uno puede presenciar un nuevo concepto tomando forma y ganando aceptación. La implicación de la ruptura de la barrera epitelial en el desarrollo de neoplasias epiteliales es un concepto que en la actualidad está ganando aceptación e importancia, aunque es importante mencionar que las “raíces” de este concepto se remontan a muchos años atrás. La función de la unión estrecha que está profundamente involucrada en la biología celular del cáncer es la permeabilidad paracelular epitelial y la pérdida de polaridad celular .

El concepto de ruptura de la barrera epitelial implica los tres elementos mutuamente interrelacionados que tienen una consideración clave en el crecimiento y desarrollo neoplásico: (i) como resultado de la polaridad celular, los receptores funcionales del factor de crecimiento normalmente están situados en la superficie celular basal-lateral frente al líquido intersticial y el torrente sanguíneo; (ii) las proteínas del factor de crecimiento (los ligandos para estos receptores) con frecuencia están compartimentados a concentraciones muy altas en fluidos luminales dentro de los tejidos epiteliales; y (iii) al principio del proceso de neoplasia, se producen “distorsiones” en los TJs de tal manera que solutos relativamente grandes pueden pasar a través de barreras epiteliales que normalmente restringen su movimiento, un fenómeno que se podría llamar “fuga lesional”.”Por ejemplo, en el cáncer colorrectal, la expresión de claudina-2 que se ha correlacionado con la permeabilidad epitelial aumenta, mientras que la expresión de claudina-1 o 7 que se correlacionan con el aumento de TER se encuentra mal localizada o disminuye . Por lo tanto, se ha desarrollado el concepto de que la interrupción de la TJ en el tejido neoplásico premaligno puede aumentar la probabilidad de que se convierta en un carcinoma franco debido a la estimulación continua de la división celular de las células iniciadas (premalignas) que sigue a la ruptura de la barrera natural entre los factores de crecimiento y sus receptores.

Los estudios han demostrado que las uniones estrechas epiteliales son estructuras dinámicas y están sujetas a modulación durante la remodelación del tejido epitelial , la reparación de heridas , la inflamación y la transformación en tumores . La asociación de la función anormal de la JT y el desarrollo de tumores epiteliales se ha sugerido en estudios anteriores que muestran alteraciones en las estructuras de la JT de los cánceres epiteliales . Estudios in vitro con líneas de células epiteliales demostraron que las monocapas se pueden transformar en estructuras similares a pólipos multicapa por oncogenes, como K-ras, o por promotores tumorales de ésteres de forbol . La multicapa epitelial se asoció con un aumento de la permeabilidad a la TJ , la activación de la proteína quinasa C y la fosforilación de las proteínas TJ .

3. Claudinas: Proteínas integrales de Unión estrecha

Las uniones estrechas son entidades celulares complejas y siempre se han estudiado poco, especialmente debido a la falta de un conocimiento preciso de las proteínas que las constituyen y también debido a las dificultades asociadas con el establecimiento de modelos in vivo o in vitro para determinar las verdaderas características funcionales asociadas con estas proteínas. Aunque múltiples proteínas con diversas funciones biológicas, incluidos los supresores tumorales, como APC, PTEN o proteínas de polaridad celular, como Par-3, aPKC, se localizan en la ubicación de la unión estrecha, fue solo a finales de la década de 1980 que los estudios bioquímicos e inmunolocalización identificaron la proteína de 225 kDa zonula ocludens-1 (Z0-1) como el primer polipéptido exclusivamente asociado con el TJ . ZO-2 y ZO-3, que están muy relacionados con ZO-1, se identificaron más tarde . Sin embargo, los estudios de manipulación genética sugirieron que la familia ZO de proteínas, aunque asociada con TJ, no son las proteínas integrales de TJ. La inmunolocalización por microscopía de luz y electrónica reveló además que los tres ZOs conocidos (ZO-1, ZO-2 y ZO-3) están ubicados exclusivamente en la superficie citoplasmática de los TSj en las inmediaciones de la membrana plasmática y no en la membrana plasmática. Desde entonces , un número de proteínas de membrana integral asociadas con el TJ se han identificado durante los últimos años , incluyendo la ocludina, la molécula de adhesión a la unión (JAM) y la familia de proteínas claudinas, que consta de al menos 24 miembros (Figura 1). Los atascos son moléculas transmembranas de un solo tramo similares a las inmunoglobulinas (Ig) y adhesión independiente mediada. Se concentran en TJs así como en AJs, no solo en células epiteliales y endoteliales polarizadas, sino también en células hematopoyéticas de todos los linajes . Estas proteínas pueden formar homodímeros o heterodímeros para producir hebras emparejadas entre células adyacentes, determinando así las propiedades de permeabilidad características de diferentes tejidos epiteliales . La ocludina con cuatro dominios transmembranarios fue identificada como la primera proteína de membrana integral específica de TJ. Sin embargo, las células endodermas viscerales deficientes en ocludina todavía tenían una red bien desarrollada de hebras de TJ, lo que apunta a la existencia de proteínas de membrana integrales específicas de TJ aún no identificadas .

Figura 1

presentación Esquemática de la unión estrecha ubicación entre las células epiteliales y el transporte paracelular. La parte inferior representa hebras de unión apretadas y la interacción de sus componentes principales.

Usando la misma fracción hepática empleada para identificar la ocludina, y por medio de un gradiente de paso de sacarosa, se descubrió una sola banda de 22 kDa como una proteína integral de TJ supuestamente novedosa. La secuenciación de péptidos reveló dos proteínas en esta banda que posteriormente se denominaron claudina 1 y 2 . El nombre claudin deriva de la palabra latina “claudere” que significa cerrar. Ahora, el resultado de múltiples estudios desde el descubrimiento inicial de claudina-1 y -2, ha establecido que la familia de proteínas claudinas son las principales proteínas integrales de membrana que forman la columna vertebral de las uniones estrechas . La familia de claudinas consta de 24 proteínas transmembranas conocidas que exhiben patrones de distribución específicos de los tejidos y el desarrollo. Se detectan en células epiteliales y endoteliales y forman un complejo con ocludina y / o atascos . Las claudinas codifican proteínas de 20 a 27 kDa con cuatro dominios transmembrana, dos bucles extracelulares donde el primero es significativamente más largo que el segundo, y una cola intracelular carboxílica corta (Figura 2). Los últimos aminoácidos de esta cola están altamente conservados dentro de la familia y constituyen motivos de unión de PDZ: claudinas 1-9 y 17 S/TYV, claudinas 10 y 15 AYV, claudina 11 AHV, claudina 12 HTT, claudina 13 LDV, claudinas 14, 18 y 20 DYV, claudina 16 TRV y claudina 19 DRV. A través de estos motivos, las claudinas están vinculadas a la PDZ TJ que contiene proteínas ZO-1, ZO-2, ZO-3 , PATJ y MUPP1 . También se ha demostrado que otras proteínas citosólicas y nucleares, que incluyen proteínas reguladoras Rab3b, Rab13, supresores tumorales como PTEN, factores de transcripción como ZONAB y HuASH1, interactúan directa o indirectamente con el complejo de uniones estrechas . Estas interacciones sugieren que las uniones estrechas, además de actuar como barreras para el flujo paracelular de solutos, pueden desempeñar un papel importante en la regulación de otras funciones celulares, como la proliferación y la supresión tumoral. Por ejemplo, la mutación en CLDN14 conduce a sordera recesiva no sindrómica y el gen CLDN16 mutado se ha asociado con hipomagnesemia hereditaria . Ratones que carecen de claudin11 (también conocida como Proteína de Sertoli Ocludina) han demostrado la ausencia de hebras de TJ en láminas de mielina de oligodendrocitos y células de Sertoli en el testículo . Muestran esterilidad masculina, así como tasas de conducción axonal retrasadas en el sistema nervioso central. Sin embargo, los detalles emergentes de un auge de estudios relacionados con las claudinas en el cáncer han implicado a miembros de la familia de las claudinas en una amplia gama de cánceres humanos y de una manera específica para cada tejido.

Figura 2

representación Esquemática de la estructura de claudinas. Las claudinas son proteínas transmembranas con dominios 1 a 4 (TMD-1, TMD-2, TMD-3 y TMD-4) y los bucles extracelulares representan un objetivo prometedor para la terapia. El terminal-COOH de claudinas contiene un dominio de unión a PDZ que sufre una modificación postranscripcional que es importante para la transducción de señales.

4. Claudinas y Cáncer

Desde su descubrimiento, la literatura sobre el estado de las claudinas en varios cánceres se está expandiendo constantemente, y en contraste con el pensamiento general de que la expresión de claudinas disminuiría durante la génesis tumoral a medida que se pierden uniones estrechas durante la transformación celular, la expresión de claudinas parece cambiar de una manera específica del tejido. Tan et al. han demostrado que la expresión y distribución de claudina-1 se relaciona con el estado de disociación celular en las células cancerosas de páncreas a través de la activación de la proteína quinasa 2 activada por mitógenos. Por el contrario, se ha encontrado que la claudina-7 disminuye en los carcinomas ductales invasivos, el cáncer de cabeza y cuello y el cáncer de mama metastásico . Por otro lado, la claudina-3 y -4 son frecuentemente elevadas en varios cánceres, incluyendo adenocarcinoma ductal pancreático, cáncer de próstata, útero, ovario y cáncer de mama, mientras que los carcinomas hepatocelulares y renales expresaron niveles más bajos de claudinas-4 y -5 . Mientras que también se observó una menor expresión de claudina-2 en carcinomas de mama y próstata, las expresiones de claudina-1 y claudina-7 que fueron indetectables en el epitelio escamoso cervical normal aumentaron en la neoplasia cervical . Curiosamente, estudios recientes han demostrado que la expresión de ciertas claudinas, especialmente la claudina-1 y la claudina-4, aumenta durante la metástasis y la inhibición genética de su expresión tiene un profundo efecto en las capacidades metastásicas de las células cancerosas, aunque de manera específica para cada tejido . En la Tabla 1, resumimos el estado de expresión de los miembros de la familia claudin en diferentes tipos de cáncer. Intuitivamente, el mecanismo por el cual la disminución de la expresión de claudina podría conducir a la función comprometida de la artritis reumatoide y, por lo tanto, a la neoplasia es fácil de comprender, pero cómo el aumento de la expresión de claudina contribuye a la progresión neoplásica, como se describe aquí y por otros, es menos claro. Un mecanismo plausible es que la regulación ascendente o la expresión tisular aberrante de ciertas claudinas puede contribuir a la neoplasia al alterar directamente la estructura y la función de la TJ. Además, se postula que las claudinas también pueden afectar las vías de señalización celular. Es probable que las proteínas de claudina estén involucradas en las vías de señalización a través de dominios de unión a ZO-1 en su terminal carboxílico . Se sabe que las proteínas de adhesión celular juegan un papel importante en la transformación celular cuando se desplazan de su localización normal de membrana y podrían servir como molécula oncogénica. Las moléculas mejor estudiadas son la catenina, que aunque sirve como moléculas de adhesión celular cuando se expresa en su localización celular normal, la catenina se vuelve oncogénica . Se podría postular una heterogeneidad funcional similar para las claudinas, sin embargo, se necesitan más estudios para apoyar tal noción.

En este sentido, recientemente hemos demostrado la importancia biológica de la expresión alterada de claudina-1 en células de cáncer de colon. Se observó un aumento de la expresión de claudina-1 en muestras de carcinoma de colon primario humano y metástasis y en las líneas celulares derivadas de tumores primarios y metastásicos en comparación con sus contrapartes normales . Un hallazgo importante de nuestro estudio fue la localización nuclear de claudina-1 en un subconjunto significativo de muestras de cáncer de colon, particularmente en el subconjunto de lesiones metastásicas hepáticas. Se sabe que la localización nuclear de varias proteínas de unión celular (-catenina, ZO-1, ZO-2) está correlacionada con la transformación oncogénica y la proliferación celular . Como se mencionó anteriormente, La catenina desempeña un papel dual bien caracterizado en la adhesión celular (localizada en la membrana) y en la transducción de señales (citoplasmática y nuclear) que conduce a la transformación de las células epiteliales. Además, los mutantes de la proteína TJ ZO-1 que ya no se localizan en la membrana plasmática inducen una dramática transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) de las células I renales caninas Madin-Darby . De manera similar, las manipulaciones genéticas de la expresión de claudina-1 en líneas celulares de cáncer de colon indujeron cambios en el fenotipo celular, con cambios estructurales y funcionales en los marcadores de transición epitelial-mesenquimal (EMT) y tuvieron efectos significativos sobre el crecimiento de tumores xenoinjertados y metástasis en ratones atímicos. En particular, la regulación de la expresión de E-cadherina y la señalización de catenina/Tcf surgió como uno de los mecanismos potenciales subyacentes a los cambios dependientes de claudina-1 y, por lo tanto, sugirió una interacción compleja entre diferentes moléculas de adhesión celular . Existe evidencia acumulada de que la regulación de la expresión génica de proteínas de unión estrecha por la vía de señalización Wnt es parte de un mecanismo esencial para la diferenciación de células epiteliales, que está desequilibrado en la transformación oncogénica. Además, la transducción de señales dependiente de Wnt puede ser una forma de influir en la función de barrera que está determinada esencialmente por las uniones apretadas epiteliales. Durante los últimos años, se ha demostrado que una serie de componentes encontrados en complejos de unión de células epiteliales polarizadas tienen funciones de señalización involucradas en el crecimiento y la diferenciación celular . La activación de la vía Wnt conduce a la estabilización de la catenina, que posteriormente se trasloca al núcleo celular y regula la expresión génica en asociación con la familia de factores de transcripción del factor potenciador linfoide (LEF)/factor de células T (TCF). LEF / TCF son efectores nucleares de la vía de señalización sin alas (Wg)/Wnt, que participa en la regulación del destino celular, la diferenciación y la polarización . Las mutaciones en el gen de la proteína supresora de tumores de poliposis adenomatosa coli (APC) estabilizan la catenina y se supone que son eventos cruciales en la transformación oncogénica de las células epiteliales intestinales, que pueden convertirse en adenomas y carcinomas . La expresión de miembros específicos de la familia claudin puede ser regulada por la vía de señalización Wnt. Se ha demostrado que la claudina-1 y la claudina-2 son genes diana regulados por la señalización de catenina . No solo la expresión de claudina-1 disminuyó significativamente en respuesta a la reducción de catenina intracelular por la transferencia de APC de tipo salvaje mediada por adenovirus a las células cancerosas de colon deficientes en APC, sino que también se confirmó que dos supuestos elementos de unión a Tcf4 en la región flanqueante de 5′ de claudina-1 eran responsables de activar su transcripción . Además, los efectores nucleares de la vía de señalización Wnt se unen directamente a la región promotora de claudina-2 y, por lo tanto, mejoran la actividad promotora de claudina-2. Además, demostraron una diafonía entre la vía de señalización Wnt y la activación transcripcional relacionada con Cdx con respecto a la expresión génica mediada por el promotor de claudina-2 . Esto sugiere que la señalización Wnt regula directamente el promotor de claudina-2 a través del complejo LEF-1/-catenina e indirectamente mejora la expresión génica de claudina-2 mediante la activación de la transcripción de Cdx1. Es importante destacar que la expresión génica de otro componente del complejo de uniones estrechas, ZO-1, se suprimió después de la expresión transitoria de catenina en líneas celulares de cáncer de colon humano con catenina endógena baja, lo que se sugiere que contribuye a la pérdida de polarización epitelial en células neoplásicas . Además, la mutación del gen APC (por lo tanto, activación de catenina y translocación nuclear) está presente en la mayoría de los carcinomas colorrectales humanos . Es interesante además que las células de cáncer de colon que expresaban claudina-1 (HT29, SW480 y SW620) albergan mutaciones en APC y tienen señalización activada de catenina/Tcf. Por el contrario, las células RIE y HCT116 expresan APC de tipo salvaje, y ninguna de las líneas celulares expresa niveles detectables de claudina-1, y por lo tanto indican que la proteína APC puede regular la expresión de claudina-1 en forma dependiente/independiente de catenina/Tcf. Otros también mostraron una dependencia similar de la expresión de claudina-1 en las células cancerosas de colon a la señalización de APC y catenina . La metástasis es un fenómeno complejo que requiere una serie de pasos específicos, como disminución de la adhesión, aumento de la motilidad y la invasión, proteólisis y resistencia a la apoptosis . La expresión de claudinas aumenta la migración / motilidad, como se muestra tanto en la cámara de Boyden como en los ensayos de cicatrización de heridas . Claudin – 5 promueve el procesamiento de pro-MMP-2 por MT1-MMP. La expresión de claudina – 5 no solo reemplazó a TIMP-2 en la activación pro-MMP-2 por MT1-MMP, sino que también promovió la activación de pro-MMP-2 mediada por todos los mutantes MT-MMPs y MT1-MMP que carecen del dominio transmembrana (DeltaMT1-MMP) . La estimulación de la activación proMMP-2 mediada por MT-MMP también se divulga con otros miembros de la familia de claudina, incluidas claudina-1, -2 y -3 . Las sustituciones o supresiones de aminoácidos en el ectodominio de la claudina-1 abolieron este efecto estimulante y se demostró la interacción directa de la claudina-1 con MT1-MMP y MMP-2 mediante inmunoprecipitación. El MT1-MMP se colocalizó con claudina-1 no solo en los bordes de las células, sino también en otras partes de la célula . Por lo tanto, parece que la interacción de MMP con claudinas podría desempeñar un papel importante en la tumorogénesis, la invasión y la metástasis mediadas por la expresión de claudina. En nuestros estudios, observamos que la sobreexpresión de claudina-1 en células de cáncer de colon aumentó la actividad de MMP-2 y MMP-9, mientras que la inhibición de claudina-1 resultó en una disminución significativa de la actividad de MMP-9 . De manera similar, la sobreexpresión de claudina-3 o 4 en las células epiteliales de los ovarios aumentó la actividad de la metaloproteinasa-2 de la matriz (MMP-2).

La expresión y las funciones de Claudin están reguladas a múltiples niveles y por diversos mecanismos . La deslocalización de claudinas de la membrana parece ser común entre las células transformadas . La activación constitutiva de las vías de señalización Ras o mediadas por Ras es uno de los pasos iniciales durante la tumorogénesis que se asocia causalmente con la transformación neoplásica. En las células MDCK que sobreexpresaban Ha-Ras, las proteínas de unión apretada claudina-1, oclusión y ZO-1 estaban ausentes de los sitios de contacto entre células, pero estaban presentes en el citoplasma . La inhibición de la actividad de MEK1 reclutó las tres proteínas a la membrana celular, lo que llevó a una restauración de la función de barrera de unión apretada en las células MDCK . Sin embargo, en otro estudio, aunque se utilizaron células de cáncer de mama, la inhibición de MEK1 no afectó los niveles de ARNm o proteínas de claudina-1, ocludina y/o ZO-1, ni alteró la distribución citoplasmática subcelular de claudina-1 para ser más específica de la membrana . Además, los estudios han implicado a la proteína quinasa C en la regulación de los TSJ a través de la estimulación con ésteres de forbol . Además, recientemente se demostró la regulación dependiente de PKA del SJt. La claudina-3 y la claudina-4 se pueden fosforilar en las células cancerosas de ovario mediante la PKA, una quinasa que se activa con frecuencia en el cáncer de ovario (Figura 3). Además, la modulación de la señalización de la quinasa MAP específicamente ERK 1/2 y P-P38, así como la quinasa PI-3, tienen un efecto profundo sobre el sellado de uniones apretadas y la expresión de claudina . De manera similar, la proteína quinasa 4 deficiente en lisina (WNK4) puede fosforilar múltiples claudinas y aumentar la permeabilidad paracelular . La mayoría de las proteínas de claudina tienen sitios de fosforilación de serina y/o treonina putativos en sus dominios citoplásmicos carboxi-terminales. Las consecuencias de la modulación diferencial provocada por estas quinasas en estas claudinas aún no se han determinado, pero pueden contribuir a la tumorogénesis ovárica.

Figura 3

representación Esquemática de los múltiples mecanismos implicados en la regulación de la expresión y función de claudinas. Las líneas rotas indican vías indirectas y las líneas sólidas representan vías directas. Abreviaturas: HDAC – Histona desacetilasa; MAPKs-proteína quinasas activadas por mitógenos; Factor de transcripción 3 relacionado con RUNX3—Runt; Caja de forkhead FOXO1 O-1; Partición PAR3/PAR6 defectuosa; PI3K-Fosfoinositida 3 – quinasas; NF-κ-factor nuclear B kappa – potenciador de cadena ligera de células B activadas.

Los receptores de factores de crecimiento que son importantes en la regulación de la proliferación y supervivencia celular, incluidos los receptores de EGF, HGF e IGF, regulan la expresión de claudina y la distribución celular, aunque una vez más de manera específica para células/tejidos . Además, estudios recientes relacionados con la inflamación intestinal han sugerido funciones de citocinas como TNF-, INF-, IL-13 en la regulación de la expresión de claudinas .

El reciclaje endocítico de las proteínas de claudina también es un mecanismo potencial de regulación de la claudina , y también se ha encontrado que la palmitoilación de estas proteínas influye en la estabilidad de la proteína de claudina. A nivel transcripcional, factores de transcripción como Caracol , Cdx-2, HNF-y GATA-4 pueden unirse a las regiones promotoras de varios genes de claudina y afectar su expresión. Además, hemos demostrado que las transcripciones colónicas de claudina – 1 están reguladas por Smad-4, un supresor tumoral conocido, así como por inhibidores de HDAC, y por lo tanto apoyan una regulación compleja a múltiples niveles .

5. Conclusión

Independientemente de la diversa fuente de crecimiento del cáncer y/o la heterogeneidad entre los pacientes con cáncer con respecto al cáncer originado de la misma fuente tisular, es bien aceptado que la Transición Epitelial a Mesenquimal (EMT) es un evento celular central para el inicio y la progresión de la génesis tumoral. Esto plantea la cuestión: ¿qué tienen en común estos diversos tipos de cáncer? Es importante destacar que la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer se deben a cánceres de origen epitelial e incluyen cánceres de colon, próstata, vejiga, pulmón, esófago, mama, páncreas, ovario e hígado. Aunque sus propiedades diferenciadas varían, todas están compuestas principalmente por células epiteliales que comparten características básicas similares, incluida la polaridad y la función de barrera. Entonces, surge la pregunta: ¿en qué se basan las propiedades diferenciales y/o la respuesta a la terapia del cáncer entre los cánceres originados en diferentes órganos epiteliales, independientemente de las similitudes entre sus unidades básicas de construcción y sus propiedades? La adhesión célula-célula se debilita o se pierde durante el proceso de EMT o como desdiferenciación de células epiteliales. Se conoce un papel crítico de la E-cadherina, componente principal de la unión adherens, en la regulación de la EMT, sin embargo, no ayuda a comprender la diversidad/heterogeneidad entre los cánceres de origen epitelial. Es importante destacar que las claudinas se expresan en las células epiteliales y de una manera específica del tejido, y los cambios entre los miembros de la familia de claudinas en el cáncer siguen un patrón específico del tejido y, a veces, contrastante. Por lo tanto, la familia de proteínas claudinas puede ser la señal potencial de la heterogeneidad entre los tumores de origen epitelial y, además, ser marcadores útiles también puede ayudar a proporcionar oportunidades terapéuticas adecuadas para un tipo de cáncer específico.

Agradecimientos

Este documento fue apoyado por las Subvenciones de los NIH CA119005, CA124977 (P. Dhawan), y los proyectos piloto 5P50DK044757 y P30DK058406 (A. B. Singh).