Farmacodinámica de la Terapia con Clonidina en el Embarazo: Una Respuesta Materna Heterogénea Impacta en el Crecimiento Fetal

Resumen

La clonidina es un agente antihipertensivo que logra su efecto hipotensor estimulando los receptores adrenérgicos α2 en el tronco encefálico, disminuyendo así la producción adrenérgica central. El mecanismo de acción es similar al de la α-metildopa, pero el inicio de acción de la clonidina es más rápido. La incidencia de efectos secundarios graves es menor con la clonidina. Horvath et al. se ha notificado un uso exitoso y seguro de la clonidina como antihipertensivo durante el embarazo, pero no se han notificado previamente los efectos hemodinámicos de la clonidina cuando se utiliza durante el embarazo.1

La terapia antihipertensiva de todas las mujeres embarazadas en la Universidad de Washington se individualiza en función de la medición no invasiva del gasto cardíaco (OC) con la intención no solo de reducir la presión arterial (PA), sino también de normalizar el OC y la resistencia vascular. Tenemos una experiencia considerable con el uso de clonidina en el embarazo. En general, hemos utilizado clonidina en terapia dirigida para lograr una reducción de la resistencia vascular. Hemos observado que, mientras que la clonidina disminuye efectivamente la PA, la respuesta hemodinámica es inconsistente, disminuyendo el CO en algunos pacientes y la resistencia vascular en otros. Hemos reportado que una reducción excesiva del CO o permitir un aumento de la resistencia vascular al tratar la PA en el embarazo puede estar asociada con una reducción en el crecimiento fetal.2,3

El propósito de esta investigación fue describir primero la farmacodinámica de la clonidina en el embarazo, con especial atención a las diferencias en las respuestas hemodinámicas individuales. En segundo lugar, queríamos determinar si las diferencias en las respuestas hemodinámicas individuales tenían un impacto en el crecimiento fetal y el peso al nacer. Por último, queríamos determinar si el patrón de respuesta hemodinámica se podía predecir por las características maternas o por los parámetros hemodinámicos basales que se podían determinar sin la medición no invasiva del CO.

Métodos

Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo en pacientes atendidos en la Clínica de Hipertensión Obstétrica de la Universidad de Washington. Todas las pacientes embarazadas tratadas de forma no urgente con agentes antihipertensivos se someten a una evaluación de la hemodinámica materna antes del tratamiento y a mediciones de seguimiento después del tratamiento. El estudio fue aprobado por el Comité de Revisión de Sujetos Humanos de la Universidad de Washington.

Población del estudio. Las tablas se revisaron de 1997 a 2007 para identificar a los sujetos que comenzaron a recibir clonidina en monoterapia después de 16 semanas de edad gestacional. El embarazo se asocia con cambios significativos en la hemodinámica materna en el primer y el segundo trimestre temprano. Se incluyó a mujeres cuando se inició el tratamiento con clonidina después de 16 semanas para evitar estos efectos de confusión. En general, los pacientes se iniciaban con clonidina si su resistencia vascular era elevada. Los sujetos fueron excluidos cuando no se disponía de datos hemodinámicos posteriores al tratamiento, para el tratamiento con otros medicamentos antihipertensivos o para una enfermedad hipertensiva aguda como preeclampsia o crisis hipertensivas durante el intervalo del estudio. La” crisis hipertensiva ” se definió por el rápido aumento de la presión arterial frente a la terapia antihipertensiva que requería ingreso en el hospital, tratamiento con sulfato de magnesio, administración de líquidos intravenosos y ajuste agresivo de los medicamentos. Estas intervenciones clínicas confundirían la interpretación del efecto hemodinámico de la clonidina. Los sujetos no fueron excluidos por el desarrollo de preeclampsia posterior a la segunda medición.

Se realizaron mediciones hemodinámicas inmediatamente antes del inicio del tratamiento con clonidina. La medición posterior al tratamiento fue la siguiente evaluación hemodinámica después del inicio de la terapia. La PA se midió en reposo en posición recostada lateral izquierda utilizando un manguito automatizado (Accutorr; Datascope, Paramus, NJ). El volumen ictus y el CO se midieron utilizando una técnica Doppler validada4,5 (Monitor de Gasto Cardíaco UltraCOM; Lawrence Medical, Redmond, WA). Se calculó la presión arterial media (PAM) y la resistencia periférica total (TPR): PAM = (2dBP + pAS)/3; TPR = 80·PAM/CO.

Las respuestas hemodinámicas de sujetos individuales y grupos de sujetos se trazaron en un gráfico de PAM vs. CO, donde la TPR está representada por líneas isométricas de resistencia vascular (Figura 1a). Las respuestas hemodinámicas individuales se categorizaron en uno de los tres grupos: (i) ↓TPR, (ii) ↓CO y (iii) Respuesta mixta como se describe en la Figura 1b.

Las colectas de orina cronometradas para la evaluación del aclaramiento de creatinina y la proteinuria se recolectaron en el hogar <1 semana antes de la primera medición hemodinámica y el inicio del tratamiento con clonidina.

Se utilizó un modelo de regresión logística multinomial para determinar si ciertas características maternas se asociaron con el grupo de respuesta al tratamiento con clonidina. Las características maternas: edad, aclaramiento de creatinina, dosis de clonidina y diabetes preexistente se incluyeron como variables independientes (covariables) en el modelo. El grupo de respuesta hemodinámica (↓TPR, ↓CO o Respuesta Mixta) fue la variable dependiente. Se calculó la razón de verosimilitud de cada característica materna y se probaron para su inclusión en el modelo aquellas que se asociaron significativamente con el grupo de respuesta hemodinámica.

La regresión logística multinomial también se utilizó para determinar si había una asociación entre el grupo de respuesta hemodinámica y el peso neonatal al nacer. Las variables independientes en este modelo incluyeron la edad gestacional del parto, el índice de masa corporal, la hipertensión crónica, la preeclampsia grave, la edad materna y la raza. Estas covariables fueron elegidas a priori. El peso neonatal al nacer se evaluó en incrementos de 100 g.

Los percentiles de peso al nacer se calcularon utilizando datos normativos del Estado de Washington.6 Se utilizó el test t pareado para comparar los datos hemodinámicos previos y posteriores al tratamiento. se utilizó la prueba t, la χ2 y las pruebas exactas de Fischer para comparar las características maternas y los resultados del embarazo entre los grupos. Las comparaciones significativas se ajustaron con una corrección de Bonferroni.

Resultados

Se identificaron setenta y dos mujeres que habían sido tratadas con clonidina en monoterapia. Uno fue excluido por preeclampsia aguda. Cinco sujetos no tuvieron ningún cambio apreciable en la PA u otras mediciones hemodinámicas de tal manera que no se pudo generar un vector de cambio. Se excluyeron del análisis de los datos por motivos de incumplimiento. Su exclusión no afectó los resultados hemodinámicos (datos no mostrados). Los pacientes fueron tratados con una dosis oral de 0,05 mg t.i.d. o 0,1 mg t.i.d. Un paciente fue tratado con un parche de clonidina durante un total de 0,4 mg/24h (8 semanas entre mediciones). El intervalo desde el inicio de la clonidina hasta la medición hemodinámica después del tratamiento osciló entre 1 día y 12 semanas con, en promedio, un intervalo de 4 semanas entre las mediciones.

La tabla 1 describe la demografía de la cohorte. El tratamiento comenzó a finales del segundo trimestre. Las mujeres asiáticas representaban el 25% de la cohorte. Eso es más de lo que cabría esperar de la distribución étnica de nuestra población obstétrica (12%). Las variables demográficas no difirieron entre los grupos de respuesta. Las mujeres del Grupo de ↓CO recibieron una dosis más alta de clonidina (>0,15 mg/día).

Tabla 1

Demografía de los pacientes expresada en medias, medianas y porcentajes

Tabla 1

Demografía de los pacientes expresada en medias, medianas y porcentajes

La edad materna, el aclaramiento de creatinina, la dosis de clonidina y la diabetes preexistente se asociaron con el grupo de respuesta y se evaluaron en modelo de regresión. Se realizó un análisis multivariado utilizando el grupo ↓TPR como grupo de referencia. Las covariables se agregaron al modelo de forma gradual, comenzando con la variable con el mayor efecto univariado. Las covariables se mantuvieron en el modelo si la asociación cambiaba al menos en un 10%. El modelo final incluyó dosis de clonidina y aclaramiento de creatinina materno. No mostró una asociación estadísticamente significativa entre estas características maternas y la respuesta hemodinámica (Tabla 2). En el estudio se incluyeron seis mujeres con diabetes. Las seis mujeres tuvieron una respuesta vasodilatadora a la clonidina. El análisis multivariado se repitió excluyendo a las mujeres con diabetes. Los resultados no cambiaron (no se muestran los datos).

Tabla 2

Multinomial modelo de regresión para identificar materna características asociadas con el tipo de respuesta hemodinámica

Tabla 2

Multinomial modelo de regresión para identificar materna características asociadas con el tipo de respuesta hemodinámica

la Tabla 3 describe la respuesta hemodinámica a la clonidina. Se incluyen datos normativos de 89 mujeres nulíparas que no desarrollaron hipertensión gestacional ni preeclampsia para comparación.7 Con todos los datos combinados, una disminución en la PAM se asoció con una disminución en la TPR y un aumento modesto en el CO. La respuesta hemodinámica media se describe en la Figura 1c por el vector negrita. Sin embargo, el vector medio no caracteriza con precisión la respuesta de los sujetos individuales. La heterogeneidad de la respuesta se describe mediante una selección de respuestas individuales en la Figura 1c. Los vectores sólidos representan un efecto vasodilatador en gran medida (↓TPR), que se observó en aproximadamente la mitad de la cohorte del estudio. Los vectores punteados representan un efecto similar al bloqueo β (↓CO), que estaba presente en aproximadamente un tercio de la cohorte. Cada grupo experimentó una reducción en la PAM, aunque la respuesta en el Grupo ↓TPR fue más modesta. El Grupo de ↓CO experimentó una reducción sustancial de la frecuencia cardíaca (FC) con una reducción asociada de CO y un cambio muy modesto en la TPR. Las respuestas medias de los grupos se describen en la Figura 1d.El perfil hemodinámico previo al tratamiento (por ejemplo, PAM, CO, FC, volumen de ictus, TPR) no predijo la respuesta, como lo demuestra el punto de partida similar de cada vector de respuesta.

Tabla 3

hemodinámica Materna antes y con clonidina tratamiento

Tabla 3

hemodinámica Materna antes y con clonidina tratamiento

la Tabla 4 describe los resultados del embarazo. Como era de esperar, muchas mujeres dieron a luz antes del término, y la cohorte experimentó una alta tasa de preeclampsia. El percentil medio de peso al nacer fue menor en el Grupo ↓CO (26,1), en comparación con el Grupo ↓TPR (43,6), P = 0,02.

Tabla 4

Resultados del embarazo

Tabla 4

Resultados del embarazo

El grupo de respuesta hemodinámica se asoció con el peso al nacer al controlar la edad gestacional del parto, la hipertensión crónica, la edad materna, la raza y el índice de masa corporal (Tabla 5). El Grupo ↓CO tuvo menos probabilidades de estar asociado con un mayor peso al nacer en comparación con el Grupo ↓TPR (cociente de riesgo relativo 0,81; intervalo de confianza del 95% 0,66–0,98) para un aumento del peso al nacer de 100 g. El Grupo Mixto mostró una tendencia hacia un bebé de menor peso al nacer en relación con el Grupo ↓TPR (cociente de riesgo relativo 0,83; intervalo de confianza del 95% 0,64–1,07).

Tabla 5

Multinomial modelo de regresión para identificar materna características asociadas con el peso al nacer

Tabla 5

Multinomial modelo de regresión para identificar materna características asociadas con el peso al nacer

Figura 2 describe el cambio en la FC (ΔHR), para cada sujeto por categoría de respuesta. Los sujetos que dan a luz a un percentil <10 se identifican mediante un círculo abierto. En el Grupo ↓CO, 9/22 (41%) de los pesos al nacer fueron <percentil 10 en comparación con 3/34 (8,8%) en el Grupo ↓TPR (P = 0,008). Las mujeres en el Grupo de ↓CO fueron más propensas a tener una reducción de la FC, sin embargo, la ΔHR sola no discrimina entre los grupos. Mientras que 20/22 (91%) de las mujeres en el Grupo ↓CO tuvieron una reducción de la FC, solo 20/41 (49%) de las mujeres con una reducción de la FC estaban en el Grupo ↓CO.

Discusión

Se encontró que la clonidina tiene efectos hemodinámicos heterogéneos cuando se usa para tratar la hipertensión en el embarazo. Cincuenta y dos por ciento de los pacientes experimentaron una reducción primaria de la resistencia vascular. Veintidós porcentajes experimentaron una respuesta caracterizada por una reducción del CO similar a la observada con los bloqueadores β. Mujeres cuya respuesta se caracterizó por una reducción de los niños nacidos con CO con un percentil de tasa de natalidad más bajo y un aumento de la incidencia de peso al nacer <percentil 10. Si bien una reducción de la FC asociada con el tratamiento identificó a 91% de las mujeres con una reducción del CO, este hallazgo no fue específico.

La clonidina es un agonista adrenérgico de acción central con un mecanismo de acción similar a la α-metildopa. Horvath et al. se realizó un ensayo aleatorizado pequeño que sugirió una eficacia similar del control de la presión arterial entre los dos agentes.1 Aunque el aclaramiento oral aparente de clonidina aumenta en el embarazo en un 80% (440 ± 168 ml/min frente a 245 ± 72 ml / min), el aclaramiento renal no aumenta.8 Solo el 36% de la clonidina se excreta inalterada en la orina durante el embarazo, en comparación con el 59% en sujetos no embarazadas.8 Aún no se ha determinado el mecanismo del aumento del metabolismo de la clonidina en el embarazo.

La clonidina redujo la presión arterial de nuestras embarazadas en ~9 mmHg. Cuando se examina en conjunto, la reducción de la PA parece deberse a una reducción de la RPT asociada a un modesto aumento compensatorio del OC. El efecto hemodinámico promedio no describió con precisión el efecto en sujetos individuales. Treinta y cuatro mujeres (53%) tuvieron una respuesta vasodilatadora clara. Veintidós (34%) tuvieron una respuesta comparable a un bloqueador β, por ejemplo, atenolol.9 La respuesta farmacocinética es heterogénea y más compleja que otros agentes hemodinámicos que hemos estudiado.9,10,11,12

Hemos reportado previamente que las condiciones hemodinámicas basales asociadas con hipertensión en el embarazo se asocian con diferentes desenlaces del embarazo.13 Mujeres con hipertensión caracterizada por una alta resistencia vascular (≥1.150 dina·cm·seg−5) corren el riesgo de tener un parto más temprano (31,7 vs.35,7 semanas, P < 0,001) y un percentil de peso al nacer más bajo (18,7 vs. 38,3, P < 0,003). Dada la TPR basal alta en esta cohorte, los embarazos estuvieron en riesgo de reducción del crecimiento fetal.

En un ensayo aleatorizado pequeño, Butters et al. reportó una reducción en el peso al nacer en mujeres asignadas a atenolol (hasta 200 mg/día), en comparación con placebo.14 En un metanálisis de ensayos de presión arterial en el embarazo, von Dadelszen et al. reportó una reducción modesta en el peso al nacer (reducción de la presión arterial de 145 g/10 mmHg) asociada con el tratamiento de la presión arterial en el embarazo, independientemente del agente o clase de agentes utilizados.15 En un ensayo aleatorizado de tratamiento temprano de CO alto para prevenir la preeclampsia, se notificó una reducción modesta del peso al nacer sin un aumento de los fetos nacidos en < percentil 10.3 Cabe destacar que los bebés más pequeños de nuestro estudio se asociaron con una reducción del CO a menos de la media para la edad gestacional de los embarazos normales. En un reporte de mujeres embarazadas con CO alto y factores de riesgo para preeclampsia tratadas con atenolol, encontramos que el crecimiento fetal <percentil 10 se asoció con embarazos previos complicados por restricción del crecimiento fetal, CO que cayó por debajo de la media para la edad gestacional en el embarazo normal y resistencia vascular que se elevó por encima de 1.150 dina·cm·seg-5 (ref. 13). En resumen, el estado hemodinámico basal y la respuesta hemodinámica a la terapia antihipertensiva parecen afectar el crecimiento fetal.

En este informe, las mujeres tratadas con clonidina experimentaron una respuesta heterogénea. Las mujeres en los ↓CO Grupo entregó los bebés con bajo peso al nacer percentil (26.1 vs 43.6, P = 0,02) en comparación con los ↓TPR Grupo. Cuarenta y un por ciento de los bebés nacidos en el Grupo ↓CO tenían <percentil 10 en comparación con el 8,8% en el Grupo ↓TPR (P = 0,008). El efecto diferencial sobre el crecimiento fetal puede atribuirse a los efectos hemodinámicos diferenciales del fármaco. Alternativamente, factores desconocidos intrínsecamente asociados con las diferentes respuestas podrían ser responsables del efecto observado en el crecimiento.

La mayoría de las características maternas que evaluamos en nuestra cohorte no se asociaron con el grupo de respuesta hemodinámica. Se observó con mayor frecuencia una dosis más alta de clonidina en el grupo de ↓CO. Una mayor concentración plasmática materna de clonidina podría ser un determinante del tipo de grupo de respuesta. No tenemos niveles séricos de clonidina en esta cohorte para evaluar esta hipótesis.

La clonidina disminuye la secreción de renina, probablemente a través de una reducción de la producción adrenérgica central. El embarazo es una condición de alta actividad renina. La actividad de la renina en los embarazos hipertensos es más heterogénea. La variación individual en la actividad de la renina durante los embarazos complicados por la hipertensión puede ser en parte responsable de la respuesta hemodinámica heterogénea a la clonidina que hemos observado. No tenemos datos sobre la actividad de la renina para probar esta hipótesis.

La respuesta heterogénea al tratamiento con clonidina parece estar asociada con un impacto en el crecimiento fetal. El Grupo ↓CO tuvo bebés más pequeños, de acuerdo con las observaciones que tenemos en el contexto del tratamiento con atenolol cuando el CO se reduce por debajo de la media para la edad gestacional de las mujeres con embarazos normales. Hallazgos similares de crecimiento fetal con clonidina que tiene un mecanismo de acción diferente al atenolol, sugieren que el efecto se debe al efecto común en la hemodinámica materna. En este punto, estas observaciones sobre el mecanismo son especulativas. Nuestra sugerencia de que el crecimiento fetal puede verse afectado positivamente al ajustar la terapia después del tratamiento con clonidina en función del grupo de respuesta hemodinámica requiere confirmación.

Como era de esperar, una reducción de la FC caracterizó al Grupo ↓CO con 20/22 mujeres (91%) con ΔHR <0. Todos los bebés de este grupo con peso al nacer < percentil 10 fueron entregados a mujeres con reducción de la FC. En toda la cohorte, un ΔHR < 0 identificó a 12/14 bebés nacidos en <percentil 10. Sin embargo, 41/64 mujeres (64%) de toda la cohorte tenían ΔHR <0. Si bien la disminución de la FC fue sensible a la hora de predecir el grupo de respuesta y los bebés pequeños, no fue muy específica.

En un sistema como el nuestro, donde el CO puede medirse y se mide de forma rutinaria y no invasiva, el tratamiento se puede ajustar en función de la respuesta observada. La dosis de clonidina se puede reducir si >0,15 mg/24h y se agrega un vasodilatador directo como la hidralazina para reducir la resistencia vascular y aumentar el CO. Cuando se trata sin el beneficio de la hemodinámica materna, lograr una terapia óptima es más difícil, pero nuestros hallazgos pueden ofrecer alguna dirección. En primer lugar, al limitar la dosis de clonidina a 0,15 mg/día y agregar un segundo agente, como la hidralazina, cuando se necesite una reducción adicional de la presión arterial, se reducirá la posibilidad de un efecto ↓CO. En segundo lugar, si se observa una disminución de la FC con clonidina, se debe considerar nuevamente la adición de un vasodilatador como la hidralazina. Si bien esta estrategia reduciría de nuevo la probabilidad de una respuesta ↓CO, el 33% de las mujeres cuyo tratamiento se alteró podría no haber necesitado un agente adicional para evitar una respuesta ↓CO. Si la PA no se redujera excesivamente, esta estrategia no tendría probablemente efectos adversos.

Nuestro estudio está limitado por ser una evaluación retrospectiva de datos hemodinámicos en mujeres tratadas con clonidina. El intervalo entre las mediciones no fue estandarizado, pero en promedio se separaron 4 semanas. Aunque los cambios hemodinámicos en el embarazo son modestos durante el intervalo estudiado (Figura 1a), parte del efecto atribuido a la clonidina podría haberse debido a cambios debidos al embarazo. Por otro lado, el largo intervalo entre evaluaciones permitió equilibrar los cambios compensatorios en la hemodinámica asociados con el estado estacionario o la terapia crónica. No teníamos una medida directa de cumplimiento con la terapia. Cinco sujetos fueron excluidos por sospecha de incumplimiento. Alternativamente, un pequeño número de mujeres embarazadas puede tener una respuesta insignificante a la clonidina. Nuestro estudio puede no tener la potencia suficiente para excluir variables demográficas que podrían estar asociadas con la respuesta.

Creemos que la clonidina es una herramienta valiosa en el manejo de la hipertensión en el embarazo. El mecanismo de acción único de la clonidina puede ser importante para controlar la PA en mujeres con hipertensión crónica severa y resistente. Si bien el efecto hemodinámico individualizado se puede lograr de una manera sencilla utilizando mediciones no invasivas de CO, todavía no están disponibles de forma rutinaria. Sin embargo, al limitar la dosis total de clonidina como agente único y al monitorear la respuesta de la FC, se puede lograr un régimen que funcione para optimizar el potencial de crecimiento fetal sin mediciones hemodinámicas.

Reconocimientos

Este estudio fue respaldado por el Premio Número U10HD047892 del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente las opiniones oficiales del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver o de los Institutos Nacionales de Salud.)

Divulgación

Los autores declararon no tener conflicto de intereses.