Frontiers in Pediatrics
- Introducción
- Síndrome de QT largo
- Las mutaciones del SQTL 1
- SQTL2
- LQTS3
- LQTS4
- SQT5
- LQTS6
- LQTS7
- SQT8
- LQTS9 y LQTS10
- LQTS11
- LQTS12
- LQTS13
- SQTL adquirido
- Las Características electrocardiográficas de las Tres Formas Comunes de Síndrome de QT Largo
- Genotipo-Fenotipo
- El manejo clínico del SQTL
- SQTL: Perspectiva saudita
- Declaración de Conflicto de Intereses
- Agradecimientos
Introducción
Las arritmias cardíacas familiares o hereditarias comprenden porcentajes significativos de arritmias y también causales de muerte cardíaca súbita (MSC) (1, 2). Durante las últimas dos décadas, los científicos y los médicos han realizado un enorme esfuerzo para desentrañar los intrincados y complejos mecanismos de las arritmias familiares congénitas (1-8). Para entender el mecanismo de la arritmogénesis, necesitamos conocer los fundamentos de la estructura celular cardíaca y sus propiedades electrofisiológicas. Los miocitos cardíacos son las principales células que funcionan en el corazón y están ampliamente acoplados para que los impulsos se propaguen rápida y uniformemente. Los cardiomiocitos están separados unos de otros por un límite especializado llamado disco intercalado; las proteínas de unión de separación, los desmosomas cardíacos y los canales iónicos se encuentran en el disco intercalado (9). Las uniones Gap consisten en conexiones compactas que permiten el intercambio intercelular de pequeñas moléculas y también permiten el flujo de las corrientes excitatorias de una célula a su célula vecina. Los desmosomas, junto con las uniones adherentes, son responsables de las uniones mecánicas de los cardiomiocitos individuales. Todos estos componentes en los discos intercalados se segregan secuencialmente y cada componente ejerce su función única; la interrupción de un componente afecta la función de otros componentes, lo que predispone al corazón a desarrollar arritmias (9-11). Los canales iónicos cardíacos son complejos de proteínas formadoras de poros que proporcionan un movimiento interno y externo intrincadamente coordinado y controlado por voltaje de las corrientes iónicas a través de las membranas celulares, esencial para la generación y propagación del ritmo cardíaco. El síndrome de QT largo( SQT), el síndrome de QT corto (SQT), el síndrome del seno enfermo (SSS), el defecto de conducción cardíaca (CCD), el SBR, la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC), el síndrome de repolarización temprana (ERS) y la Fibrilación Auricular familiar (FA) son las canalopatías cardíacas conocidas actualmente, que podrían ocurrir debido a un defecto único o múltiple en los genes vinculados a la generación y propagación del ritmo cardíaco.
En esta revisión, describiremos exclusivamente las arritmias ligadas al SQTL, su fisiopatología y el manejo clínico disponible en la actualidad. Hemos sido pioneros en dilucidar la patología genética en arritmias cardíacas familiares en Arabia Saudí (1, 12-14), todavía estamos realizando investigaciones cardiogenéticas en Arabia Saudí, al final de esta revisión, discutiremos el conocimiento disponible actualmente sobre los hallazgos genéticos y clínicos obtenidos de varias familias saudíes con antecedentes de síncope y MSC. También añadiremos los datos publicados recientemente sobre SQTL de un equipo del Hospital Especializado y Centro de Investigación Rey Faisal, Riad (15).
Síndrome de QT largo
El SQTL congénito es un trastorno hereditario definido por la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG). Los pacientes con todas las formas de SQTL están predispuestos a la taquiarritmia ventricular, torsades de pointes (TdP) que conduce a síncope recurrente o MSC. En muchos casos, el síncope o la muerte súbita podrían ser la primera y la única manifestación. Se estima que el SQTL afecta a 1 de cada 2.000 personas en todo el mundo (16). El sello distintivo del SQTL es la prolongación del intervalo QT en el ECG (corregido para la frecuencia cardíaca, es decir, el QTc). Los valores normales de QTc son de 440 ms en hombres y 450 ms en mujeres. En los niños, los valores dependientes de la edad y el género son relevantes. Las recomendaciones de consenso recientes para el diagnóstico de SQTL son las siguientes (17, 18):
1. El SQTL se diagnostica:
a. En presencia de una puntuación de riesgo del SQTL ≥3,5 en ausencia de una causa secundaria de prolongación del intervalo QT y/o
b. En presencia de una mutación patógena inequívoca en uno de los genes del SQTL o
c. En presencia de un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Bazett (QTc) ≥500 ms en electrocardiograma repetido de 12 derivaciones y en ausencia de una causa secundaria para la prolongación del QT.
2. El SQTL puede diagnosticarse en presencia de un QTc entre 480 y 499 ms en ECG repetidos de 12 derivaciones en un paciente con síncope inexplicable en ausencia de una causa secundaria de prolongación del QT y en ausencia de una mutación patógena.
Los pacientes con una duración del intervalo QTc ≥500 ms tuvieron una probabilidad acumulada significativamente mayor de experimentar su primer síncope en comparación con los pacientes con una duración del intervalo QTc <500 ms desde el nacimiento hasta los 20 años de edad (19). Sin embargo, en los pacientes que han experimentado 2, 3 y 4 episodios de síncope, el riesgo de un episodio de síncope posterior fue prácticamente idéntico entre los pacientes que tuvieron una duración de QTc estrecha o prolongada (19). La base molecular del SQTL es heterogénea y, hasta la fecha, se han descrito mutaciones en 13 genes diferentes causales del SQTL (1-8, 19, 20). Por lo general, se encuentra un defecto genético en el 70% de los pacientes con SQTL en uno de estos 13 genes (1-8, 19, 20). Entre los 13 tipos diferentes de SQTL conocidos actualmente, los más comunes son SQTL1, SQTL2 y SQTL3, debido a defectos en los genes del canal iónico cardíaco, KCNQ1, KCNH2 y SCN5A, respectivamente. El noventa por ciento de todas las mutaciones causales del SQTL se encuentran en estos tres genes (1-8, 19, 20). Las mutaciones en los 10 genes restantes son poco frecuentes y comprenden solo 1 10% de todas las mutaciones del SQTL conocidas en la actualidad.
El síndrome de QT largo suele ser una enfermedad autosómica dominante, pero, en ocasiones, se pueden encontrar mutaciones múltiples en un solo gen o en genes diferentes en el 5-10% de los pacientes con SQTL (21, 22). Los pacientes con mutaciones múltiples podrían exhibir un QTc más largo en comparación con aquellos con una sola mutación y dichos pacientes también tienen un riesgo de events 3,5 veces mayor de eventos cardíacos potencialmente mortales (21, 22)
Las mutaciones del SQTL 1
en el gen KCNQ1 son la forma más común de todos los SQTL y se denominan SQTL tipo 1 (SQTL 1). El cincuenta por ciento de todas las mutaciones causales del SQTL se encuentran en el gen KCNQ1 (20). La KvLQT1 (también llamada Kv7. 1) es una proteína producida por el gen KCNQ1 y la proteína forma tetrámeros en el retículo endoplásmico dentro de las células, que supuestamente se ensambla con la proteína Visón (codificada por KCNE1) y luego se transporta a la membrana plasmática de los miocitos cardíacos, donde median una corriente de activación lenta que acelera la repolarización del potencial de acción en los tejidos cardíacos, esta corriente se conoce como IKs (Figura 1). Las mutaciones causales de KCNQ1 del SQT1 son en su mayoría mutaciones sin sentido y, en raras ocasiones, podrían ser mutaciones de desplazamiento de marco en la región C-terminal (23). La arritmia cardíaca en los portadores de la mutación KCNQ1 se desencadena por impulsos adrenérgicos, por ejemplo, estrés emocional, esfuerzo físico, buceo, natación (24-26). Los pacientes con mutaciones en los dominios transmembranarios de KvLQT1 tienen un mayor riesgo de eventos cardíacos relacionados con el SQTL y tienen una mayor sensibilidad a la estimulación simpática (26, 27). Los pacientes con mutaciones sin sentido tienen un mayor riesgo en comparación con los pacientes con mutaciones sin sentido o truncantes (27, 28). La variación en el 3′-UTR en el gen KCNQ1 también afecta significativamente la susceptibilidad a las arritmias, presumiblemente al impactar en la expresión del gen (29). Los pacientes con arritmias debidas a mutaciones en KCNQ1 responden bastante bien a los bloqueadores β, pero algunos pacientes aún podrían ser menos sensibles o incluso resistentes a este medicamento. En un artículo reciente, Barsheshet et al. (30) afirmaron que los pacientes con mutaciones fuera de la región del asa citoplasmática (asa c) en el KvLQT1 son menos sensibles a los bloqueadores β. Figura 1. Corrientes iónicas que contribuyen al potencial de acción ventricular (A) y representación esquemática de un cardiomiocito que muestra (solo) las proteínas involucradas en la patogénesis de los síndromes de arritmias hereditarias (B). En (A), el potencial de acción está alineado con su tiempo aproximado de acción durante el ECG. En (B), no se muestra la anquirina-B, una proteína adaptadora involucrada en el síndrome de QT largo tipo 4. Las mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen KCNQ1, que podrían causar la forma recesiva de la enfermedad, el síndrome de Jervell y Lange-Nielsen (JLNS), tipo 1 (31), son bastante raras. Los pacientes con SNJ también sufren arritmias cardíacas graves y sordera (31, 32). Los pacientes con mutaciones en KCNQ1 causales de las NJL, por lo general, no tienen ninguna IK funcional (28, 31-33). Es posible que algunos pacientes no tengan sordera a pesar de tener mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en KCNQ1, estos casos se denominan SQTL autosómicos recesivos 1 (13, 32). En estos pacientes, todavía podría estar presente una pequeña cantidad de corriente IKs funcional (<10% de la IKs total), lo que mantiene la función auditiva, pero sus defectos del ritmo cardíaco son igualmente graves como en los pacientes con NJL (13, 32). Este tipo de SQTL es igualmente prevalente que el SQTL1, representando el 35-40% de los pacientes con SQTL con una mutación detectable (1, 20, 24, 25). KCNH2 codifica para la proteína HERG (Kv11.1), que es la subunidad α del rectificador retardado de rápida activación K+ actual (IKr). Las mutaciones patógenas en este gen que reducen la función del canal Kv11.1 prolongan la duración del intervalo QT (Figura 1) y son causales del SQTL 2. El veintinueve por ciento de los ataques sincopales en el SQTL 2 ocurren durante el descanso/sueño y solo el 13% de los ataques sincopales se reportaron durante el ejercicio (25, 34). Ruidos repentinos y sorprendentes, por ejemplo, timbres de despertador, timbres de puerta, timbres de teléfono, suelen desencadenar ataques sincopales en estos pacientes (24, 34). Los pacientes con mutaciones en la región formadora de poros del Kv11.1 (codificada por el gen KCNH2) son susceptibles a un riesgo alto de eventos cardíacos relacionados con arritmias en comparación con los pacientes con mutaciones en la región no porosa (35). En neonatos, el bloqueo auriculoventricular (AV) 2:1 se asocia preferentemente con mutaciones en KCNH2 (36). El bloqueo AV completo complicado por SQTL también se encontró en el 17% de los pacientes adultos con una mutación en el gen KCNH2 (37). Las mutaciones homocigotas en KCNH2 son raras y, cuando están presentes, los pacientes sufren una forma grave de SQTL, con 2:1 Bloqueo AV y arritmias ventriculares graves, tanto durante las etapas intrauterinas como después del nacimiento (11, 38-40). Además de las numerosas mutaciones descritas en la patología del SQTL 2, las variantes polimórficas comunes en el gen KCNH2 también podrían modular la gravedad de la enfermedad. Un ejemplo interesante es el polimorfismo K897T (SNP) en KCNH2, que está presente en el 33% de la población general (41). Se notificó que K897T exacerbaba la patogenicidad de las mutaciones de KCNH2 (42, 43). Nav1.5 es la subunidad α formadora de poros del canal Na+ cardíaco dependiente de voltaje, es una proteína de membrana integral codificada por el gen SCN5A y está involucrada en la iniciación y conducción de potenciales de acción cardíacos. Los canales cardiacos Na+ están compuestos de una subunidad α formadora de poros (codificada por SCN5A) y una o más subunidades β auxiliares. El SQTL 3 es causado por mutaciones de ganancia de función que interrumpen la inactivación rápida de la subunidad α (Figura 1) y se ha descrito una mutación en el gen SCN5A en <10% de todos los pacientes con SQTL con una mutación (1, 20, 24). Los pacientes con SQTL 3 experimentan la mayoría (39%) de sus eventos cardíacos durante el sueño/descanso (25), y alrededor de ∼13% de los eventos ocurrieron durante el ejercicio (25). En varios casos, una sola mutación de SCN5A demostró ejercer dos o incluso tres fenotipos distintos de arritmias en la misma familia, por ejemplo, SQTL, SBR o CCD (44-47). Los pacientes varones con una mutación en el SQTL 3 podrían presentar síntomas mucho antes que las mujeres (48). Se han descrito mutaciones en SCN5A heterocigotas y homocigotas en el SQTL3 con bloqueo AV funcional 2:1 (49). Recientemente hemos encontrado una familia iraní con la mutación 1507_1509delQKP en varios miembros de la familia, donde los pacientes tenían SQTL combinado y CCD (datos no mostrados). Esta mutación también se ha notificado en pacientes de otros países, lo que sugiere que se trata de una mutación recurrente y de punto caliente . También se notificaron mutaciones con tales características de pérdida y ganancia de función durante diferentes fases del potencial de acción en las mutaciones de 1493delK y 1795insD (44, 51). Ocasionalmente, un SNP también podría ejercer un efecto patógeno en sus portadores. S1103Y es una variante común del gen SCN5A, presente en el 13% de los afroamericanos (52). Los portadores con esta variante tienen un mayor riesgo de arritmias y síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL) (52). LQTS4 representa la primera forma de LQTS sin canal. Una mutación en el ANK2, una proteína adaptadora, conduce a una sobrecarga de calcio intracelular que contribuye al SQTL 4 (53, 54). Además de la prolongación del intervalo QT, los pacientes con este síndrome podrían tener bradicardia sinusal, FA paroxística y TVPC (54). El efecto patógeno de las mutaciones en ANK2 puede ser de moderado a grave y las expresiones clínicas dependen de la gravedad de la mutación. Las mutaciones en KCNE1 se asocian con el SQT5 (Figura 1) (55, 56). Las mutaciones heterocigotas de KCNE1 reducen la IKs al ejercer un efecto negativo dominante sobre el alelo normal que lo acompaña, y provocan un retraso en la repolarización cardíaca (Figura 1), responsable del aumento del riesgo de arritmias (6). Los pacientes con mutaciones homocigotas en KCNE1 sufren de NJL (tipo 2) (57, 58). D85N es un polimorfismo en el gen KCNE1, presente en 0.7-1% de la población general (41). En un estudio de Nishio et al. (59), el polimorfismo D85N se encontró con mayor frecuencia en los pacientes con SQTL, lo que lo convierte en un genotipo de riesgo en la patología del SQTL (potencialmente solo en la población asiática). En Europa, se notificó D85N en el 5% de los pacientes con SQTL adquirido (SQTL) (en una cohorte de 32 pacientes) que habían experimentado TdP (60). El gen KCNE2 codifica para el péptido relacionado con el visón 1 (MiRP1), una supuesta subunidad β del canal de potasio cardíaco IKr (Figura 1). Las mutaciones en el gen KCNE2 también podrían conducir a defectos en el componente de activación rápida de la corriente de potasio rectificadora retardada (IKr), base patológica del SQTL 6 (61). Estímulo auditivo / acústico como ruido de despertador, timbre, etc. podría provocar ataques sincopales en portadores de la mutación KCNE2, similar a la mutación KCNH2 (62). Este síndrome también se conoce como síndrome de Andersen-Tawil (ATS). El STA es un trastorno poco frecuente, que se manifiesta por síncope ocasional y paro cardíaco. Las características del ECG incluyen prolongación leve del intervalo QT, ondas U anormales, ectopía ventricular frecuente, taquicardia ventricular bidireccional (TV) y TV polimórfica. Este síndrome también presenta características extracardíacas, por ejemplo, parálisis periódica del músculo esquelético y problemas de desarrollo, como paladar hendido, orejas bajas, estatura baja y defectos de desarrollo en las extremidades (63). Se informó que la mayoría de los pacientes con STA diagnosticados clínicamente tenían una mutación en KCNJ2 (63). KCNJ2 codifica una subunidad formadora de poros de canales de potasio rectificadores internos (IK1) (Figura 1) (64, 65). También conocido como síndrome de Timoteo (ST), los pacientes muestran una prolongación severa del intervalo QT en sus ECG, que se combina con sindactilia, calvicie al nacer y dientes pequeños en el 100% de los casos y malformaciones estructurales cardíacas menos penetrantes, retraso mental, autismo y características dismórficas faciales (66). Hay dos subtipos: TS1 (clásico) y TS2 (forma rara). La TS2 es cardiológicamente más severa que la TS1 (66, 67). Los pacientes con TS2 también carecen de sindactilia (67). Las mutaciones en la subunidad α-1 de la corriente de calcio de tipo L (CAC-L) que codifica el gen CACNA1C conducen a ambas formas de TS (LQTS8). En el corazón y el cerebro, donde el CACNA1C se expresa predominantemente, el exón-8 se encuentra en 8 el 80% de las transcripciones del ARNm y el exón-8A está presente transc el 20% de las transcripciones (66). La mutación G406R en el exón-8A es causal a la forma clásica de TS (TS1) y se notificó G402S en el exón-8 en el más severo en TS2. Una nueva adición a esta lista es la mutación Ala1473Gly, que se ha descrito en un bebé con síndrome de ST con fenotipo expandido adicional (68). Todas las mutaciones fueron de novo o mosaico en el progenitor, y todas las ganancias resultantes de la función del canala-L (66-69). Las mutaciones en CAV3 o SCN4B producen ganancia de función en el INa tardío, causando un fenotipo similar al LQTS3 (70-74). Se conocen como LQTS9 (asociado con la mutación CAV3) y LQTS10 (asociado con la mutación SCN4B). Las caveolas están bien descritas por Engelman et al. (72) como “pequeñas cuevas” en la membrana plasmática. Son pequeñas fosas sin recubrimiento y se consideran el lugar de importantes eventos dinámicos y reguladores en la membrana plasmática (72, 73). Las caveolinas son las principales proteínas en las caveolas, y la caveolina-3 (codificada por el gen CAV3) se encuentra específicamente en los cardiomiocitos y las células musculares esqueléticas. Se ha informado específicamente que varios canales iónicos cardíacos están localizados en las caveolas extraídas de miocitos cardíacos enriquecidos en caveolina-3 (72, 73). Además, los componentes de la cascada de señalización del receptor β-adrenérgico también están presentes en membranas enriquecidas con caveolas (72, 73). SCN4B codifica para NaVß4, que es una subunidad β auxiliar del canal de sodio cardíaco. Hasta el momento, solo se ha reportado una mutación (L179F) en este gen en una familia mexicana con múltiples miembros afectados (74). La mutación en este gen resultó en una ganancia de función de la corriente Nav1.5 (74). En el corazón, la regulación simpática de la duración del potencial de acción cardíaco (DPA) está mediada por la activación del receptor β-adrenérgico (β-AR), que requiere el ensamblaje de AKAP9 (Yotiao) con la subunidad α (KvLQT1) del canal IKs. La mutación en AKAP9 causa SQTL 11 (75). Hasta la fecha, solo se ha notificado una mutación, S1570L, en AKAP9 (75). La mutación en el gen α-1-Sintrofina (SNTN1) es causal de LQTS12. La mutación en este gen conduce a la ganancia de función del canal de sodio cardíaco (Nav1.5), que es la base patológica del SQTL12 (76). La subunidad del canal de potasio rectificadora interna acoplada a proteínas G (Kir3.4) está codificada por el gen KCNJ5. Una mutación de pérdida de función en este gen podría causar SQTL 13 (77). Hasta ahora, solo se ha descrito una mutación, G387R, en una familia china con nueve pacientes con esta mutación. Se sugirió una expresión reducida de Kir3.4 en la membrana plasmática como patología del SQTL en los pacientes. Además del SQTL congénito, también existe otra variante de SQTL conocida como SQTL, que es causada por factores y sustancias que disminuyen el flujo de potasio y perjudican la capacidad del miocardio para repolarizarse. Las afecciones bien reconocidas son el género femenino, la hipopotasemia y los medicamentos que inhiben los canales cardíacos de potasio (78-80). Una serie de medicamentos recetados comúnmente también podrían unirse y bloquear preferentemente el canal HERG (Kv11.1, una proteína codificada por el gen KCNH2) y predisponer al aLQTS (79, 80). Recientemente, se demostró que el bloqueo de los SQi también podría contribuir a los ALQT inducidos por fármacos, especialmente cuando la reserva de repolarización está comprometida (81). Se encontró que la fluoxetina y la norfluoxetina suprimían las propiedades de la IKs, tanto in vivo como in vitro, y dieron lugar a SQTL marcados (81). Polimorfismos, D85N en visón (gen KCNE1), T8A, Q9E en MiRP1 (gen KCNE2), que son supuestas subunidades β de los canales IKs e IKr, fueron reportados para causar ALQT (82, 83). También se ha notificado SQTL autoinmune en un paciente con anticuerpos anti-HERG que contienen IgG (84). Los patrones típicos de onda T-St están presentes en la mayoría de los pacientes con SQTL genotipado y se pueden utilizar para identificar los genotipos SQT1, SQT2 y posiblemente SQT3 (85, 86). La forma del SQTL 1 del SQTL se asocia a una onda T amplia sin acortar el intervalo QT en el ejercicio (Figura 2A). El SQTL 2 se asocia con ondas T de baja amplitud, a menudo bífidas (Figura 2B). El LQTS3 está asociado con un segmento largo iso-eléctrico y una onda T alta de base estrecha (Figura 2C). La dependencia de pausa del inicio de TdP en el SQTL congénito es específica para el genotipo, siendo predominante en el SQTL2 pero casi ausente en el SQTL1 (87). Figura 2. Registros electrocardiográficos de pacientes con SQTL 1, SQTL 2 y SQTL 3. A) ECG de 12 derivaciones de un varón de 18 años con una mutación KCNQ1. El intervalo QT se prolonga (QTc = ±500 ms). El segmento ST tiene una base amplia y una amplitud relativamente grande. El intervalo de conducción es normal (calibración estándar). B) ECG de 12 derivaciones de una niña de 14 años con una mutación en KCNH2. El intervalo QT se prolonga (QTc ± 520 ms). El segmento ST tiene muescas en la derivación V3 y tiene una amplitud relativamente baja en las derivaciones de las extremidades. El intervalo de conducción es normal (calibración estándar). C) ECG de 12 derivaciones de un niño de 12 años con una mutación en el SCN5A. El intervalo QT se prolonga (QTc ± 600 ms). El segmento ST tiene un segmento largo (casi) iso-eléctrico con una onda T grande, afilada y estrecha. El intervalo de conducción es normal (calibración estándar). Aunque los patrones pueden sugerir un genotipo específico del SQTL, se han encontrado con frecuencia excepciones. El síndrome de QT largo es una enfermedad autosómica dominante. El análisis de genotipos y fenotipos entre los portadores de mutaciones heterocigotas se ha llevado a cabo ampliamente en los pacientes con SQTL 1, SQTL 2 y SQTL 3. Durante la infancia, el riesgo de eventos cardíacos es significativamente mayor en los varones con SQTL 1 que en las mujeres con SQTL 1, mientras que no se observaron diferencias significativas relacionadas con el género en el riesgo de eventos cardíacos entre los pacientes con SQTL 2 y SQTL 3 (88-91). Durante la edad adulta (también después de los 40 años), las mujeres con SQTL 1 y SQTL 2 podrían tener un riesgo significativamente mayor de eventos cardíacos que los hombres respectivos (88-91). En general, la letalidad de los eventos cardíacos parece ser predominante en los pacientes con SQTL 3 que en los pacientes con SQTL 1 y SQTL 2 (91). Las mujeres con SQTL tienen un riesgo reducido de eventos cardíacos durante el embarazo, pero el riesgo aumenta bastante durante el período posparto de 9 meses, especialmente en las mujeres con mutación en el gen KCNH2 (92). La muerte súbita cardíaca en niños también podría ser causada por mutaciones en los genes del canal iónico cardíaco (93-96). Aproximadamente el 28% de los niños con una MSC inexplicable (entre 1 y 18 años, edad media: 12,3 ± 3,8 años) eran portadores de mutaciones en los genes causales del SQTL (97). En el SMSL, las mutaciones en el SCN5A parecían predominantes (98, 99), pero también se encontraron mutaciones en KCNQ1, KCNH2, KCNE2 y CAV3, SCN4B y SCN3B (100, 101). También se notificaron muertes fetales intrauterinas debido a defectos en los genes del canal iónico cardíaco (12, 102). El cese de todos los fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT y también la corrección de los desequilibrios electrolíticos y/o las condiciones metabólicas precipitantes deben ser el enfoque principal al tratar a los pacientes con SQTL (adquiridos). Los síntomas en el SQTL a menudo están mediados por vía adrenérgica, por lo que generalmente se recomienda restringir la participación de los pacientes en actividades deportivas (24, 25). El pilar de la terapia clínica para el SQTL es el bloqueo β. Generalmente se usan preparaciones de acción prolongada de propranolol, nadolol y metoprolol, y su eficacia en el bloqueo β se evalúa mediante el embotamiento de la frecuencia cardíaca de ejercicio (por ejemplo, mediante >20%) (24, 25). Entre todos los bloqueadores β, el propranolol y el nadolol se consideran superiores al metoprolol en pacientes sintomáticos (103). Además, el bloqueo β también se puede utilizar como tratamiento profiláctico en portadores de mutaciones silenciosas para reducir la MSC (24). En un estudio de Barsheshet et al. (30), los pacientes con mutaciones sin sentido del asa c en el gen KCNQ1 mostraron un alto riesgo de eventos cardíacos potencialmente mortales y obtuvieron beneficios significativos del tratamiento con bloqueadores β. Como las mujeres con SQTL 2 tienen un mayor riesgo durante el período posparto de 9 meses, se deben recetar bloqueadores β para reducir cualquier evento cardíaco durante este período de alto riesgo (92). Se puede considerar un desfibrilador automático implantable (DAI) para pacientes con síncope recurrente a pesar de la terapia con bloqueadores β o en pacientes con alto riesgo de paro cardíaco (p. ej., SQTL sintomático 2 y SQTL 3 con prolongación documentada del intervalo QTc). La denervación simpática cardíaca izquierda (DSCC) se recomienda para pacientes con SQTL de alto riesgo en los que un DAI está contraindicado o rechazado y los bloqueadores β no son eficaces, no se toleran, no se aceptan o están contraindicados (18, 104). Los pacientes con NJL suelen tener un QTc > 500 ms y también tienen un alto riesgo, los bloqueadores β no tienen eficacia suficiente en aquellos pacientes en los que se recomendó un tratamiento temprano con DAI (18, 31). El primer informe sobre el SQTL de Arabia Saudita se publicó en 1993 en el Hospital de las Fuerzas Armadas de Riad (105). Cuatro bebés y niños pequeños de entre 6 y 48 meses con antecedentes de convulsiones recurrentes, de una sola familia, fueron diagnosticados como SQTL (105). Los antecedentes familiares revelaron que otros dos miembros de la familia extendida tuvieron episodios similares de pérdida repentina del conocimiento y tres miembros de la familia murieron repentinamente (105). En todos los casos, el diagnóstico inicial fue epilepsia (105). Varios años después, se notificaron dos casos esporádicos con variantes comparativamente más severas de SQTL neonatal combinadas con bloqueo AV 2:1 (106, 107). Todos estos informes clínicos publicados carecían de hallazgos genéticos que pudieran explicar la fisiopatología del SQTL en ellos (105-107). Por primera vez, hemos reportado defectos genéticos como base patológica del SQTL en pacientes similares de Arabia Saudita. Hemos investigado a seis familias saudíes con antecedentes de síncope y muertes repentinas e inexplicables de feto, neonatos y niños (12-14). El SQTL autosómico recesivo 1 se diagnosticó en niños de dos familias (Figura 3). El SQTL autosómico recesivo 2 se diagnosticó en dos familias (Figura 4). En una familia, una paciente de sexo femenino fue diagnosticada con SQTL autosómico dominante 2 (Figura 5), la paciente tuvo ataques sincopales durante el período de recuperación posparto en el hospital, lo cual es muy común en mujeres portadoras de la mutación KCNH2. En todos nuestros pacientes, la identificación de mutaciones patógenas en los genes causales del canal iónico cardíaco del SQTL llevó a un diagnóstico clínico confirmado, que se diagnosticaron erróneamente como convulsiones epilépticas antes de ser remitidos a nosotros (13, 14) Recientemente, Shinwari et al. (15) del King Faisal Specialist Hospital and Research Centre informó de una mutación causal de KCNQ1 en el LQTS1, H258P, en una familia numerosa con 12 individuos afectados. Solo dos portadores eran sintomáticos, su QTc > 500 ms, y los bloqueadores β suprimieron los síntomas clínicos en un paciente y el segundo paciente sintomático requirió un DAI. Gráfico 3 Dibujo de pedigrí de la familia-1 y 2 con SQTL autosómico recesivo 1, los probandos se muestran con una flecha. Los ECG de los probandos en dos familias se muestran en el medio, con un QTc de 557 y 529 ms, respectivamente. Se encontró mutación intrónica, c. 387 -5 T > A en el gen KCNQ1 en los pacientes (mostrado en la parte inferior). La mutación se mostró con una flecha. Los círculos y cuadrados sin relleno no son portadores de la mutación. Los individuos afectados se muestran en círculos llenos (mujeres) y cuadrados (hombres). Los cuadrados y círculos a medio llenar son individuos con mutación heterocigota. Los individuos fallecidos se indican con barras, los probandos se indican con una flecha y el matrimonio consanguíneo se indica con = El límite Exón − intrón se muestra con una línea de puntos con una flecha que apunta hacia el exón. Figura 4. Dibujo de pedigrí de la familia-3 y 4 con SQTL autosómico recesivo 2. El ECG del probanda de la familia-4 se muestra debajo del dibujo pedigrí, que muestra taquicardia sinusal, bloqueo AV casi completo, ritmo de escape amplio y complejo con intervalos QTc muy largos (QT >600 ms). Se encontró mutación, c. 3208 C > T (p. Q1070X) en el gen KCNH2 en los pacientes (se muestra a la derecha), marcada con una flecha. Figura 5. Arriba a la izquierda: pedigrí de la familia-5. El individuo afectado se muestra con un círculo lleno (hembra) El Proband se indica con una flecha. ECG de 12 derivaciones del probanda (I:2). El ECG muestra una onda T de gran amplitud, de base amplia y pico alto, el intervalo QTc es de 580 ms. La detección del gen KCNH2 muestra la sustitución del nucleótido “G” por un “A” (c. 2362G > A, marcado con una flecha), lo que conduce a la sustitución de aminoácidos, p. E788K. Los hallazgos genéticos y clínicos de nuestro estudio (12-14) de Arabia Saudita son bastante intrigantes por varias razones: (1) En total, hemos investigado seis familias, entre ellas cuatro eran homocigotas/heterocigotas compuestas para las mutaciones y las mutaciones se originaron de una fuente ancestral; (2) Todas las mutaciones en SQTL fueron nuevas, reportadas solo en estas familias árabes; (3) Debido a la homocigosidad o heterocigosidad compuesta para las mutaciones, los fenotipos clínicos también fueron severos en nuestras familias estudiadas (12-14). Sugerimos que las observaciones genéticas y fenotípicas se derivaban de la tasa extremadamente alta de matrimonios consanguíneos en Arabia Saudita (108, 109). Nuestro estudio proporcionó la primera evidencia científica sobre el papel de la consanguinidad en el ejercicio de un papel fundamental en las arritmias cardíacas inexplicables y las SCD en niños y adolescentes en Arabia Saudí (12-14). También hemos demostrado que la mutación KCNQ1 c. 387 -5 T > A (NM_000218) (Figura 3) se había propagado en la provincia de Assir de Arabia Saudita a partir de un ancestro común durante varias generaciones debido a la alta incidencia de matrimonios consanguíneos . Hasta el momento, esta es la mutación causal del SQT1 más común en la población de Arabia Saudita, que también se observó en el Hospital Especializado Rey Faisal y en el Hospital Militar Khamis Mashayt (sin publicar). También se obtuvo un resultado similar para la mutación causal del SQT2, c. 3208 C > T (p.Q1070X) (Figura 4) en el gen KCNH2 (12, 14), que también es una mutación fundadora en Arabia Saudita y segregada durante muchas generaciones en la región de Assir (ver el mapa, Figura 6). Predecimos que existe un número considerable de individuos con las mutaciones ancestrales/fundadoras mencionadas (tanto en KCNQ1 como en KCNH2 y otros genes) en esta región y también en las grandes ciudades como Riad, Jeddah y Dammam debido a la migración urbana. En otras provincias de Arabia Saudita se prevén más mutaciones fundadoras o ancestrales patógenas para el SQTL debido a la alta tasa de matrimonios consanguíneos. Gráfico 6 Mapa de Arabia Saudita (cortesía de Wikipedia). La región de Assir está marcada con una línea gruesa, donde hemos encontrado las mutaciones fundadoras en los genes KCNQ1 y KCNH2, descritas en la familia 1-4. Como el SQTL es una enfermedad autosómica dominante, esperábamos observar pacientes portadores de mutaciones predominantemente heterocigotas. Pero en nuestro estudio, identificamos principalmente pacientes con mutaciones recesivas (12-14). Claramente, estos pacientes se convierten en primeros sintomáticos y, fueron remitidos predominantemente al Centro Cardíaco Príncipe Sultán, poniéndolos bajo nuestra atención. Sin embargo, los hallazgos de nuestras investigaciones implican que el SQTL recesivo podría tener fenotipos clínicos mortales en niños, y no son infrecuentes en Arabia Saudí (12-14). Como los portadores de mutaciones heterocigotas también son susceptibles de desarrollar arritmias y sus complicaciones, se debe tomar una iniciativa concertada para reunir a los médicos generales, cardiólogos y genetistas clínicos locales en una plataforma común para identificar a los individuos en riesgo. Además, por el momento, tampoco tenemos información genética para otros trastornos de arritmias familiares, por ejemplo, TVPC, SQT, BrS, AF, etc. Los centros cardiogenéticos especializados deben tomar la iniciativa de buscar defectos genéticos, mutaciones y realizar estudios genotipo-fenotipo en todas las formas de arritmias hereditarias. También debe tenerse en cuenta que no todas las arritmias genéticas tendrían antecedentes familiares, ya que en muchos casos la mutación causal de la arritmia tiene un origen de novo, es decir, el probanda es el primer paciente de esa familia con la mutación y es la fuente de transmisión de la mutación en generaciones posteriores (110, 111). Debido a la muy alta tasa de matrimonios consanguíneos en Arabia Saudita, esperamos que muchas más mutaciones del fundador ejerzan un papel crucial en las arritmias congénitas en este país. Identificar estas mutaciones fundadoras debería ser nuestra primera y principal tarea, lo que nos facilitaría el desarrollo de un asesoramiento genético prematrimonial y también pre-sintomático efectivo en este país. Las mutaciones en los genes causales del SQTL podrían conferir variabilidad en la penetrancia clínica, en un extremo, algunos portadores podrían presumiblemente estar completamente sanos, pero algunos portadores podrían tener su primera manifestación de la enfermedad como síncope o muerte súbita. La muerte súbita de un niño pequeño o un adulto representa una gran carga psicológica y emocional para la familia, la detección de los portadores es esencial, ya que existe un medicamento simple, por ejemplo, bloqueadores β (también modificación del comportamiento), que podría prevenir de manera muy efectiva a los portadores de las consecuencias fatales de la arritmia y las SCD. Los individuos con mutaciones homocigotas en los genes causales del SQTL podrían tener una morbilidad grave y una tasa de mortalidad extremadamente alta, incluidas las bradiarritmias fetales y, en muchos casos, abortos espontáneos en las madres embarazadas (12-14). No se ha realizado mucha investigación en Arabia Saudita sobre la prevalencia de varios SNP en los genes vinculados a arritmias y también en los genes que los regulan. Splawski et al. (112) describieron una variante común de S1103Y en el gen SCN5A asociada con arritmia en afroamericanos. El alelo variante denominado Y1103 es responsable de acelerar la activación del canal, aumentando así la probabilidad de arritmias cardíacas en personas de ascendencia africana (52, 112). K393N es una variante en el gen KCNQ1 reportada en pacientes con SQTL 1 en EE.UU., pero en la población árabe hemos detectado esta variante en el 2% de los individuos (datos no publicados). Si la variante K393N en el gen KCNQ1 en árabes es comparable a la variante S1103Y (SCN5A) en afroamericanos o la variante D85N (KCNE1) en la población japonesa también podría merecer investigación (59). Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un conflicto de intereses potencial. Nuestro sincero agradecimiento al Prof. Arthur Wilde, al Prof. Connie Bezzina y al editor de la revista “Heart” por su permiso para usar la Figura 1 en este manuscrito de la Ref. (113). 1. Bhuiyan ZA. Espectro Clínico y Genético de Síndromes de Arritmias Cardíacas Hereditarias. Amsterdam: Amsterdam University (2009). 2. Priori SG, Aliot E, Blømstrom-Lundqvist C, Bossaert L, Breithardt G, Brugada P, et al. Grupo de trabajo sobre muerte súbita cardíaca, sociedad europea de cardiología. Europace (2002) 4: 3-18. doi: 10.1053 / eupc.2001.0214 Texto completo cruzado 3. 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SQTL2
LQTS3
LQTS4
SQT5
LQTS6
LQTS7
SQT8
LQTS9 y LQTS10
LQTS11
LQTS12
LQTS13
SQTL adquirido
Las Características electrocardiográficas de las Tres Formas Comunes de Síndrome de QT Largo
Genotipo-Fenotipo
El manejo clínico del SQTL
SQTL: Perspectiva saudita
Declaración de Conflicto de Intereses
Agradecimientos
