Frontiers in Psychiatry

Introducción

El deterioro cognitivo representa una característica central de la esquizofrenia (1, 2), y su fuerte impacto en el resultado funcional ha sido ampliamente demostrado (3, 4). En los últimos años, se han desarrollado varias intervenciones de remediación cognitiva (RC) que se han utilizado en enfoques de tratamiento integrados en pacientes con esquizofrenia. La eficacia de estos tratamientos en la mejora de la cognición y las funciones sociales está ahora bien establecida (5, 6). Sin embargo, todavía se debaten muchas cuestiones, como el papel de las características específicas de los pacientes para influir en la posibilidad de beneficiarse plenamente de los efectos de la rehabilitación cognitiva (7-11). Entre esas características, la edad más joven y la duración más corta de la enfermedad se han identificado como predictores de la eficacia de la RC en la esquizofrenia. En una revisión de nuestro grupo (12), encontramos resultados preliminares positivos, pero no concluyentes. De hecho, aunque en algunos estudios se ha encontrado que la edad no está relacionada con la mejora cognitiva (6, 13, 14), y en otros se obtuvieron resultados mixtos (15), varias evidencias confirmaron la mayor posibilidad de que los pacientes más jóvenes logren una mejora cognitiva después de la RC, con pacientes mayores de 40 años que muestran una peor respuesta a la RC, en comparación con pacientes menores de 40 años (8, 11, 16-18). Además, el estadio de la enfermedad, una variable estrechamente relacionada con la edad, podría afectar la mejora cognitiva después de la RC. En un estudio de Corbera et al. (11), los pacientes en estadio temprano y crónicos tempranos que recibieron RC mostraron mejoras mayores en la memoria de trabajo, en comparación con el grupo de crónicos tardíos (40 años y más; DOI medio = 18,2 años). En Bowie et al. (19), los pacientes de ciclo inicial (menos de 5 años desde el inicio psicótico) mostraron mayores mejoras en la velocidad de procesamiento y las funciones ejecutivas, en comparación con los pacientes crónicos (más de 15 años de enfermedad) después de la RC. Los autores concluyeron que la duración de la enfermedad se asoció inversamente con la mejora de la cognición después de una intervención de RC. El objetivo de este trabajo fue comparar los efectos de las intervenciones de RC en pacientes con esquizofrenia en el curso temprano de la enfermedad y en pacientes crónicos, con la hipótesis de mayores beneficios de RC en pacientes con una duración de la enfermedad más corta.

Métodos

Participantes

Los datos para el presente estudio fueron recolectados de una base de datos originalmente compuesta para un estudio previo, realizado en el Departamento Universitario de Salud Mental del Hospital Spedali Civili de Brescia, Italia (20), en el que 84 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia El Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (DSM-IV) fueron seguidos de forma natural durante 6 meses y aleatorizados a una intervención o tratamiento de RC como de costumbre. Se excluyó del estudio a los pacientes con diagnóstico de trastorno por consumo de sustancias y retraso mental o con sintomatología positiva o gravedad de impulsividad que necesitaran hospitalización o cambios importantes en los medicamentos. Se permitió la entrada en el estudio a pacientes con edades comprendidas entre los 18 y los 50 años. De los 56 pacientes aleatorizados a una intervención de RC, 30 pacientes fueron tratados con una intervención de RC asistida por computadora (CACR) y 26 recibieron los dos primeros subprogramas del tratamiento psicológico integrado (IPT). El CACR es un procedimiento informático individualizado para la RC, dirigido a las funciones cognitivas a través de tareas específicas y no específicas del dominio. Los ejercicios específicos de dominio están destinados a funciones cognitivas distintas entre las que se reportan afectadas en pacientes con esquizofrenia (memoria verbal, atención/vigilancia, velocidad de procesamiento, memoria de trabajo y funciones ejecutivas), mientras que las tareas no específicas de dominio involucran varias funciones cognitivas al mismo tiempo. Para el presente estudio se utilizó el software Cogpack (Marker Software®).

El IPT, por otro lado, es un programa de terapia manualizada para pacientes con esquizofrenia, que combina remediación neurológica y socio – cognitiva con estrategias de rehabilitación psicosocial; de hecho, está organizado como un enfoque grupal (22). Para el presente estudio, se formaron grupos de 8 a 10 pacientes, y los subprogramas cognitivos del TPI fueron administrados cada vez por dos profesionales capacitados en salud mental.

Tanto los pacientes de los grupos de TPI como los de RCC asistieron a sesiones de terapia de 45 minutos dos veces por semana, durante 24 semanas. Al mismo tiempo, y siguiendo el mismo horario, los 28 pacientes aleatorizados al tratamiento habitual recibieron rehabilitación específica no cognitiva, como terapia ocupacional, terapia de arte y entrenamiento físico. Sin embargo, para este estudio, solo los 56 participantes aleatorizados a RC (es decir, los 30 pacientes que recibieron CRAC y los 26 que recibieron TPI) se incluyeron en los análisis. Todos los pacientes continuaron recibiendo la atención habitual proporcionada por un equipo psiquiátrico multidisciplinario, incluido el tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos e intervenciones de rehabilitación. Las estrategias de rehabilitación (con el objetivo de promover la recuperación funcional de los pacientes) se adaptaron individualmente en función de las demandas clínicas y las actitudes de los pacientes y se aplicaron de manera uniforme entre los grupos (20).

El tratamiento de mantenimiento se administró siguiendo un esquema de dosis flexible; la mayoría de los pacientes (N = 41) recibieron antipsicóticos de segunda generación, mientras que 15 pacientes fueron tratados con fármacos de primera generación. Las dosis medias diarias de antipsicóticos se notificaron utilizando equivalentes de clorpromazina, calculados para cada paciente utilizando el método propuesto por Woods (23). Se permitió el uso de benzodiacepinas y anticolinérgicos cuando fuera necesario. Se evaluó a los pacientes al entrar en el estudio y después de los tratamientos. Se evaluaron con medidas de gravedad clínica, funcionamiento social y pruebas de rendimiento neuropsicológico. Las características demográficas de la muestra se muestran en la Tabla 1.

Evaluación

Se realizó una evaluación clínica, neuropsicológica y funcional al inicio (t0) y al final (6 meses de seguimiento), después de las intervenciones de RC.

La evaluación psicopatológica se realizó utilizando la Escala de Gravedad de Impresión Clínica Global (CGI—S) (24) y la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) (25). Estas escalas fueron completadas por los psiquiatras tratantes (no se les informó sobre qué tipo de RC estaban recibiendo sus pacientes) en las unidades de pacientes ambulatorios psiquiátricos.

En cuanto a la evaluación neurocognitiva, los evaluadores fueron profesionales capacitados, externos a los grupos de tratamiento y ciegos a la asignación de los sujetos. Antes de la entrada en el estudio, los pacientes fueron seleccionados utilizando el WAIS-R, adoptado como criterio de inclusión (coeficiente intelectual a escala completa ≥70). A continuación, los sujetos incluidos se sometieron a una evaluación neuropsicológica exhaustiva al inicio y después de 24 semanas. Se seleccionaron los siguientes instrumentos entre los que generalmente se aplican en la evaluación neurocognitiva de pacientes con esquizofrenia, que representan un equilibrio razonable entre la exhaustividad y la facilidad de uso (20, 26): Prueba de Creación de Senderos Parte A (TMT-A), Prueba de Creación de Senderos Parte B (TMT-B) (27), Prueba de Clasificación de Tarjetas de Wisconsin (WCST) (28), Tarea de Señalización Autoordenada (SOPT) (29) y Prueba de Aprendizaje Verbal de California (CVLT) (30).

Se combinaron dominios específicos del funcionamiento cognitivo utilizando los siguientes cuatro constructos cognitivos: 1) velocidad de procesamiento: TMT-A; 2) memoria de trabajo: TMT-B y SOPT, número de errores; 3) memoria verbal: número medio de respuestas correctas al recuerdo libre inmediato, recuerdo libre de retardo corto y largo y recuerdo con indicación de retardo corto y largo, CVLT; y 4) funciones ejecutivas: TMT-B menos TMT-A (utilizado como índice de flexibilidad) (31), y porcentaje medio de errores perseverativos y totales, WCST. También se obtuvo un índice cognitivo global tomando el valor promedio de las otras puntuaciones compuestas. Cuando no se disponía de una prueba neurocognitiva, la puntuación compuesta relativa se consideraba un valor faltante y no se calculaba la puntuación cognitiva global (véase la sección Análisis estadístico). Las puntuaciones Z para cada prueba neuropsicológica se obtuvieron utilizando los datos normativos italianos para TMT y WCST (32) o los datos de control publicados en estudios anteriores para SOPT (26), u obtenidos en sujetos sanos (N = 109) reclutados por nuestro grupo para CVLT.

Los puntajes Z para cada constructo cognitivo se calcularon tomando el promedio de los puntajes Z de las pruebas específicas correspondientes (ver 20). Por último, las medidas de resultados del funcionamiento psicosocial fueron evaluadas por el equipo de rehabilitación multidisciplinario de referencia, que por lo general atendió a los pacientes y proporcionó sus intervenciones de rehabilitación estándar en entornos ambulatorios. Este equipo no incluyó personal involucrado en la administración de los programas experimentales de RC y también fue ciego a la asignación de los pacientes. Las evaluaciones se completaron con el consenso del equipo, y todos los profesionales involucrados en el estudio fueron capacitados en el uso de los instrumentos de calificación. Las medidas de resultados funcionales utilizadas fueron la escala de Evaluación Global del Funcionamiento (GAF) (33) y la Escala de Resultados de Salud de la Nación (HoNOS) (34, 35).

Análisis estadístico

Los análisis se realizaron solo en el grupo de pacientes que recibieron una intervención de RC (N = 56). Para probar la hipótesis de que los pacientes en el curso temprano de la enfermedad podrían aprovechar más la RC en comparación con los pacientes crónicos, los participantes se dividieron en dos grupos, con base en la duración de la enfermedad. Los pacientes con una duración de la enfermedad inferior a 5 años se definieron como “curso temprano”, mientras que los pacientes con una duración de la enfermedad superior a 5 años se definieron como “crónicos”.”

Este límite de 5 años se eligió de acuerdo con la literatura sobre definición de curso temprano en esquizofrenia y RC en pacientes con esquizofrenia de curso temprano (19, 36).

La duración de la enfermedad se calculó a partir del primer episodio psicótico. Los datos relativos a la duración de la enfermedad fueron adquiridos por los propios pacientes, familiares, historias clínicas y profesionales de la salud involucrados en el cuidado rutinario de los pacientes.

Las variables demográficas basales se compararon entre los grupos (de curso inicial y crónico) utilizando pruebas t y pruebas de chi cuadrado según correspondiera. Las variables clínicas, neurocognitivas y de funcionamiento psicosocial al inicio del estudio también se compararon entre los grupos mediante pruebas t.

Los cambios dentro del grupo de variables clínicas, neurocognitivas y funcionales se analizaron mediante pruebas t de muestras reducidas. Los cambios clínicos, neurocognitivos y funcionales se compararon entre los dos grupos mediante el análisis de varianza de medidas repetidas, covariadas según el valor basal. los valores de p < 0,05 (de dos colas) se consideraron significativos. Los análisis estadísticos se realizaron con el software SPSS 14.0.

Resultados

De los 56 pacientes incluidos en el estudio, 11 estaban en sus primeros 5 años de enfermedad y, por lo tanto, se definieron como “curso temprano”, mientras que los otros 45 se definieron como “crónicos”, con una duración de la enfermedad superior a 5 años. Los pacientes de primer ciclo tenían una edad media más baja, una duración media de la enfermedad más corta y recibieron una dosis diaria media de antipsicóticos más baja (equivalentes de clorpromazina). No se observaron diferencias entre la distribución de intervención (IPT y CACR), el tipo de distribución de antipsicóticos (antipsicóticos de primera y segunda generación), la distribución por sexo, la media de los años escolares y el WAIS – R FSIQ entre los pacientes crónicos y de curso inicial (Tabla 1). En el grupo de tratamiento inicial se obtuvo una puntuación más alta en las subescalas de psicopatología general y negativa de la PANSS y en la puntuación total de la PANSS en comparación con los pacientes crónicos (Tabla 2). No se observaron diferencias basales en ninguna otra variable clínica (CGI-S, subescala PANSS positiva), neurocognitiva y de funcionamiento psicosocial entre los grupos. Las mejoras significativas (p < 0,05) dentro de los grupos en todos los parámetros clínicos, neurocognitivos y funcionales analizados utilizando las pruebas t de muestras emparejadas surgieron tanto en el grupo de curso inicial como en el grupo crónico. Se observó una mejoría significativamente mayor en los pacientes de ciclo inicial en comparación con los pacientes crónicos para el CGI-S, la puntuación total de la PANSS, la subescala positiva de la PANSS, la subescala negativa de la PANSS, la subescala de psicopatología general de la PANSS, la GAF y la puntuación total de HoNOS. No se observó ningún cambio diferencial entre los pacientes de curso inicial y los pacientes crónicos en la Puntuación Global Cognitiva Compuesta.

Discusión

Este estudio confirma la eficacia de la RC en la mejora de los parámetros clínicos, cognitivos y funcionales en pacientes con esquizofrenia. Esta eficacia se ha demostrado en pacientes en el curso inicial de la enfermedad, así como en pacientes crónicos. Sin embargo, los pacientes en el curso inicial mostraron un cambio diferencial y mayor en los parámetros clínicos y funcionales en comparación con los pacientes crónicos. De hecho, es posible que el grupo en el curso temprano de la enfermedad se beneficie de la ventaja de una edad más joven, siendo este parámetro un predictor bien conocido de mejoría funcional después de la RC (8). Sin embargo, aunque tanto los pacientes de curso temprano como los crónicos mejoraron en el rendimiento cognitivo global, no surgieron diferencias entre grupos en el cambio de dicho parámetro. Si bien este resultado confirma la posibilidad de que los pacientes con esquizofrenia se beneficien de la RC tanto en la fase temprana de la enfermedad como en etapas posteriores, no está en línea con las evidencias anteriores, ya que reporta mayores mejoras cognitivas en pacientes con una duración de la enfermedad más corta en comparación con los pacientes crónicos después de la RC (11, 19) y, más en general, con estudios que sugieren que las mejoras psicosociales después de la RC pueden estar mediadas por mejoras cognitivas (20).

Además, la mayor gravedad basal de la psicopatología negativa y general observada en el grupo de tratamiento inicial en comparación con los pacientes crónicos, un factor que se encontró asociado a mejorías cognitivas menos marcadas después de la RC (18), podría haber representado un factor potencialmente limitante en la detección de diferencias entre grupos en el cambio cognitivo después de la RC. Por el contrario, la dosis media diaria de antipsicóticos más baja que surgió en el grupo de tratamiento inicial, un factor que se ha encontrado asociado a una mayor mejora del funcionamiento cognitivo y psicosocial después de la RC (8), en este caso no debe considerarse como un proxy indirecto de la gravedad de los síntomas y sugiere un papel más específico de los tratamientos antipsicóticos en la mejora del funcionamiento psicosocial después de la RC, hipótesis que debería analizarse mejor en estudios futuros.

Este estudio tiene varias limitaciones: en primer lugar, el pequeño tamaño de la muestra podría haber limitado el poder estadístico de los análisis y la posibilidad de realizar análisis adicionales potencialmente interesantes, como la comparación entre el tipo de intervención (IPT y CACR) en el curso inicial y los pacientes crónicos; en segundo lugar, la posibilidad de generalizar los resultados puede verse restringida por la muestra específica reclutada para el estudio, incluidos los pacientes seguidos en los servicios; en tercer lugar, el estudio original no fue diseñado explícitamente con el propósito de comparar las diferencias de los efectos de la RC entre los pacientes con esquizofrenia en su curso temprano de la enfermedad y los pacientes crónicos; en cuarto lugar, al ser un estudio exploratorio, no se utilizó una corrección para comparaciones múltiples, con el fin de evitar la posibilidad de perder resultados potencialmente interesantes, para ser analizados en estudios futuros; en quinto lugar, el punto de corte para los pacientes de curso temprano, aunque no es uno de los más estrictos entre los propuestos en la literatura (36), no permitió la identificación de dos grupos de tamaño idéntico, lo que limitó aún más el enfoque estadístico. Sin embargo, en una revisión reciente sobre la diversa definición del curso temprano de la esquizofrenia, los autores sugirieron que la duración de la enfermedad de <5 años abarca la definición previa del período crítico para la intervención temprana (36).

A pesar de estas limitaciones, los resultados del estudio sugieren claramente que los beneficios de la RC pueden ser mejores cuando estas intervenciones se aplican en pacientes con esquizofrenia en sus primeras etapas de la enfermedad. Estos resultados, si se confirman con estudios adicionales, diseñados específicamente para este propósito, apuntan hacia la perspectiva de intervenciones tempranas en psicosis, con la posibilidad de usar también tratamientos no farmacológicos basados en evidencia que también pueden ser potencialmente útiles no solo en el curso temprano de la esquizofrenia, sino también en pacientes definidos en riesgo de psicosis (12).

Declaración ética

Se obtuvo el consentimiento informado por escrito para el tratamiento de todos los participantes después de que se explicara completamente la naturaleza de los procedimientos de intervención. El proyecto fue aprobado por la Junta de Innovación en Psiquiatría de la Autoridad Sanitaria de la Región de Lombardía, Italia. El trabajo se ha llevado a cabo de acuerdo con el Código de Ética de la Asociación Médica Mundial.

Contribuciones de los autores

AV diseñó el proyecto, revisó y discutió los datos y análisis estadísticos y la versión final del artículo. GD administró y calificó pruebas neuropsicológicas, preparó la base de datos, participó en los análisis y escribió el artículo. La RL y la CP siguieron a los pacientes en las intervenciones de rehabilitación. AG, PV y CT participaron en la discusión de los datos y el manuscrito. Todos los autores contribuyeron y aprobaron el manuscrito final.

Financiación

La financiación de este estudio fue proporcionada en parte por una subvención no restringida de la Región de Lombardía (proyecto TR11 y proyecto 195) y por una subvención del 60% de la Universidad de Brescia (Escuela de Medicina).

Declaración de Conflicto de Intereses

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un conflicto de intereses potencial.