Guías de Práctica para el Tratamiento de la Coccidioidomicosis

Resumen ejecutivo

El manejo de pacientes diagnosticados con coccidioidomicosis implica definir el alcance de la infección y evaluar los factores del huésped que predisponen a la gravedad de la enfermedad. Los pacientes con infecciones pulmonares agudas relativamente localizadas y sin factores de riesgo de complicaciones a menudo solo requieren una reevaluación periódica para demostrar la resolución de su proceso autolimitado. Por otro lado, los pacientes con diseminación extensa de la infección o con alto riesgo de complicaciones debido a la inmunosupresión u otros factores preexistentes requieren una variedad de estrategias de tratamiento que pueden incluir terapia antifúngica, desbridamiento quirúrgico o ambos. La anfotericina B a menudo se selecciona para el tratamiento de pacientes con insuficiencia respiratoria debido a Coccidioides immitis o infecciones coccidioidales de rápida progresión. Con otras manifestaciones más crónicas de coccidioidomicosis, el tratamiento con fluconazol, itraconazol o ketoconazol es común. La duración de la terapia a menudo varía de muchos meses a años y, para algunos pacientes, se necesita terapia supresora crónica para prevenir recaídas.

Introducción

La coccidioidomicosis resulta de la inhalación de las esporas (artroconidios) de Coccidioides immitis. La mayoría de las infecciones en los Estados Unidos ocurren dentro de las principales regiones de endemicidad en el sur de Arizona, el centro de California, el sur de Nuevo México y el oeste de Texas. Los viajeros que visitan estas regiones de endemicidad y los pacientes inmunodeprimidos en los que se reactivan infecciones latentes pueden requerir manejo médico en otras partes del país .

De las 100.000 infecciones por año estimadas, de la mitad a dos tercios son subclínicas, y la mayoría de los pacientes con estas infecciones están protegidos de segundas infecciones primarias. La presentación clínica más común en los casos diagnosticados de coccidioidomicosis es la enfermedad neumónica aguda o subaguda. Aproximadamente el 5-10% de las infecciones producen secuelas pulmonares residuales, generalmente nódulos o cavidades periféricas de paredes delgadas. Una proporción aún menor de todas las infecciones, tal vez del 0,5% al 1,0%, da lugar a enfermedades relacionadas con la infección pulmonar o extrapulmonar crónica. Aunque prácticamente cualquier sitio del cuerpo puede estar involucrado, la diseminación extrapulmonar con mayor frecuencia involucra la piel, el sistema esquelético y las meninges .

Objetivo. El objetivo de esta guía práctica es proporcionar recomendaciones sobre qué pacientes con coccidioidomicosis probablemente se beneficiarán del tratamiento y para qué terapias son las más apropiadas para diversas formas de infección.

Opciones de tratamiento. La coccidioidomicosis abarca un espectro de enfermedades que van desde la infección primaria del tracto respiratorio sin complicaciones que se resuelve espontáneamente hasta la infección pulmonar progresiva o diseminada. Por esta razón, las estrategias de manejo varían ampliamente de un paciente a otro. Aunque la enfermedad se resolverá en la mayoría de los pacientes que presentan infecciones tempranas sin terapia antifúngica específica, el tratamiento debe incluir de forma rutinaria encuentros repetidos con el paciente durante 1-2 años, ya sea para documentar la resolución o para identificar, lo antes posible, evidencia de complicaciones pulmonares o extrapulmonares. Los pacientes que desarrollan enfermedad pulmonar progresiva o enfermedad diseminada justifican la terapia antimicótica, que por lo general es prolongada, potencialmente de por vida, especialmente para pacientes con afecciones inmunocomprometidas manifiestas. Las pautas de manejo exactas para estas formas clínicas variarán según el tipo de enfermedad y, en cierta medida, deben individualizarse. Por ejemplo, la función del desbridamiento quirúrgico, que en algunos casos es un componente crítico de la terapia, no se aborda en esta guía de práctica. Sin embargo, todos los pacientes con enfermedad progresiva o diseminada requerirán una combinación de exámenes físicos periódicos, estudios de laboratorio y estudios radiológicos para guiar las decisiones de manejo.

Los antifúngicos específicos (y sus dosis habituales) para el tratamiento de la coccidioidomicosis incluyen anfotericina B (0,5–0,7 mg/kg/día iv), ketoconazol (400 mg/día po), fluconazol (400-800 mg/día po o iv) e itraconazol (200 mg dos veces al día po). Si se utiliza itraconazol, la medición de las concentraciones séricas de itraconazol después de 2 semanas puede determinar si la absorción es satisfactoria. En general, cuanto más rápida sea la progresión de una infección coccidioidea, más probable será que la mayoría de las autoridades seleccionen anfotericina B para el tratamiento inicial. Por el contrario, es más probable que las presentaciones subagudas o crónicas se traten inicialmente con un azol.Resultados

. Los resultados deseados del tratamiento son la resolución de los signos y síntomas de infección, la reducción de las concentraciones séricas de anticuerpos contra C. immitis y el retorno de la función de los órganos afectados. También sería deseable prevenir la recaída de la enfermedad al interrumpir el tratamiento, aunque la terapia actual a menudo no puede lograr este objetivo.

Evidencia. Antes de la disponibilidad de la terapia antifúngica, la historia natural de las infecciones pulmonares iniciales reveló que estas infecciones se resolvieron en al menos el 95% de los pacientes. No se han completado ensayos clínicos prospectivos aleatorizados de antifúngicos para determinar si la terapia farmacológica acelera la resolución de los síntomas inmediatos o previene complicaciones posteriores.

Los informes publicados sobre el tratamiento con anfotericina B intravenosa de la coccidioidomicosis pulmonar crónica o extrapulmonar no meníngea se limitan a un pequeño número de pacientes tratados en estudios abiertos no aleatorizados . El tratamiento de la meningitis coccidioidea con anfotericina B intratecal se ha notificado como experiencia acumulada de investigadores individuales .

La respuesta de infecciones pulmonares crónicas sintomáticas y diseminadas extrapulmonares a varios antifúngicos azólicos orales se ha estudiado en ensayos multicéntricos grandes, abiertos y no aleatorizados por el Grupo de Estudio de Micosis, así como por otros investigadores . La mayoría de los pacientes de estos estudios fueron tratados durante períodos que iban de meses a años, y habían mostrado una disminución del número de síntomas, una mejora de la apariencia en radiografías de tórax o de lesiones extrapulmonares, una disminución de las concentraciones de anticuerpos de tipo FQ en suero o LCR y la conversión de cultivos de esputo de positivos a negativos para C. immitis. Los cultivos de seguimiento de muestras de lesiones extrapulmonares a menudo habrían requerido procedimientos invasivos y con frecuencia no se llevaron a cabo. Además, cuando se interrumpió el tratamiento, estas anomalías a menudo reaparecieron, lo que sugiere que no se logró la esterilización de las lesiones . Se ha completado un ensayo aleatorizado de itraconazol versus fluconazol, y los resultados estarán disponibles en breve.Valores

. El valor principal se otorga a los pacientes que reciben tratamiento. La coccidioidomicosis no es contagiosa por vía respiratoria; por lo tanto, el control de las infecciones individuales no tendrá un beneficio adicional para la salud pública.

Beneficios, daños y costos. La identificación y el tratamiento tempranos de las complicaciones disminuirán la cantidad de destrucción de tejidos y la morbilidad resultante. La terapia eficaz puede salvar vidas.

El uso de anfotericina B a menudo genera efectos adversos. Los riesgos quirúrgicos dependen del procedimiento específico.

El costo de los medicamentos antimicóticos es alto, en el rango de 5 5000 a 2 20,000 por año de tratamiento. Para el manejo de pacientes críticamente enfermos con coccidioidomicosis, hay costos adicionales considerables, incluido el apoyo de cuidados intensivos durante muchos días o semanas.

Manejo de Entidades Clínicas

En las siguientes secciones, se describen las estrategias de manejo para varias manifestaciones de coccidioidomicosis. Cada recomendación va seguida de una referencia entre paréntesis a la categoría y el grado de la enfermedad. La categoría (A a E) indica la fuerza de cada recomendación a favor o en contra del uso, y la calificación (I, II o III) indica la calidad de la evidencia en la que se basa la recomendación (vea Sobel para definiciones de categorías y calificaciones).

Las descripciones se desarrollaron a través de una serie de borradores revisados por un comité de redacción compuesto por los principales contribuyentes de pacientes a ensayos clínicos para nuevas terapias para infecciones por C. immitis. El penúltimo borrador fue revisado por profesionales de la salud en una sesión abierta el 3 de abril de 1998, en asociación con la reunión anual del Grupo de Estudio de Coccidioidomicosis en Visalia, California.

Infección respiratoria primaria

Sin complicaciones. Tratamiento de las infecciones respiratorias primarias debidas a C. immitis es muy controvertida debido a la falta de senderos prospectivos y controlados. Para muchos, si no la mayoría de los pacientes, el manejo puede depender de la reevaluación periódica de los síntomas y los hallazgos radiográficos para asegurar la resolución sin tratamiento antimicótico. Por otro lado, algunas autoridades proponen el tratamiento de todos los pacientes sintomáticos (CIII). Los factores de riesgo concurrentes (es decir, infección por VIH, trasplante de órganos o dosis altas de corticosteroides) o la evidencia de infecciones inusualmente graves deben llevar al inicio de la terapia antifúngica (II). El diagnóstico de infección primaria durante el tercer trimestre del embarazo o inmediatamente en el período posparto debe aumentar la consideración para el tratamiento (AIII). Durante el embarazo, la anfotericina B es el tratamiento de elección porque el fluconazol y probablemente otros antifúngicos azólicos son teratogénicos (AIII).

Aunque la opinión varía sobre los factores más relevantes para juzgar la gravedad, los indicadores comúnmente utilizados son pérdida de peso de >10%, sudores nocturnos intensos que persisten durante >3 semanas, infiltrados que afectan a más de la mitad de 1 pulmón o partes de ambos pulmones, adenopatía hiliar prominente o persistente, concentraciones de anticuerpos de FQ contra C. immitis de >1:16, según lo determinado por un método de referencia o un título equivalente , fallo en el desarrollo de hipersensibilidad dérmica a los coccidioides antígenos, incapacidad para trabajar o síntomas que persisten durante >2 meses. Las personas de ascendencia africana o filipina tienen un mayor riesgo de difusión, y este hecho también puede tenerse en cuenta (BIII). Las terapias comúnmente recetadas incluyen antifúngicos azólicos orales actualmente disponibles en las dosis recomendadas. Los ciclos de tratamiento típicamente recomendados varían de 3 a 6 meses.

Neumonía difusa. Cuando C. immitis produce infiltrados reticulonodulares o miliares bilaterales, es probable que exista un estado de inmunodeficiencia subyacente. La terapia generalmente comienza con anfotericina B (AIII). A menudo se requieren varias semanas de terapia para producir evidencia clara de mejoría. Después de este tiempo durante la convalecencia, el tratamiento con anfotericina B puede interrumpirse y reemplazarse con terapia antifúngica azólica oral (BIII). En combinación, la duración total del tratamiento debe ser de al menos 1 año, y en pacientes con inmunodeficiencia grave, se debe continuar el tratamiento con azoles orales como profilaxis secundaria (AIII). Debido a que la neumonía difusa debida a C. immitis suele ser una manifestación de fungemia, se debe evaluar a los pacientes para detectar otras lesiones extrapulmonares que también pueden requerir atención.

Nódulo pulmonar asintomático

Si se determina que un nódulo solitario se debe a C. immitis por medios no invasivos o por aspiración con aguja fina, no es necesaria la terapia antifúngica específica o la resección (EIII). Del mismo modo, en ausencia de inmunosupresión significativa, no se recomienda la terapia antifúngica si la lesión se reseca completamente y el diagnóstico se determina a partir del examen del tejido extirpado.

Cavidad pulmonar

Asintomática. Muchas caries debidas a C. immitis son benignas en su curso y no requieren intervención. Tales cavidades albergan hongos viables, y los cultivos de esputo u otras secreciones respiratorias comúnmente producen colonias de C. immitis. La mayoría de las autoridades no consideran que estas características de las cavidades asintomáticas sean motivo suficiente para iniciar el tratamiento. Además, en ausencia de ensayos clínicos controlados, carecemos de evidencia de que la terapia antifúngica tenga un efecto saludable en el curso de las cavidades coccidoidales asintomáticas (BIII). Con el paso del tiempo, algunas caries desaparecen, obviando la necesidad de intervención. Aunque el seguimiento indefinido sin intervención es apropiado para muchos pacientes, se puede recomendar una eventual resección de 1 a varios años después de la identificación de la cavidad para evitar complicaciones futuras, especialmente si la cavidad sigue siendo detectable después de 2 años, si muestra un agrandamiento progresivo o si está inmediatamente adyacente a la pleura (BIII).

Sintomático. Las complicaciones de las cavidades coccidioides son molestias locales, sobreinfección con otros hongos o posiblemente bacterias, o hemoptisis. Si se producen estas complicaciones, el tratamiento oral con antifúngicos azólicos puede mejorar, aunque la recurrencia de los síntomas, al menos en algunos pacientes, se produce al interrumpir el tratamiento. Cuando los riesgos quirúrgicos no son inusualmente altos, la resección de cavidades localizadas probablemente resolverá el problema y se puede recomendar como un enfoque alternativo a la terapia crónica o intermitente.

Roto. La ruptura de una cavidad coccidoidal en el espacio pleural que produce pioneumotórax es una complicación poco frecuente pero bien reconocida . Para pacientes jóvenes, por lo demás sanos, el cierre quirúrgico mediante lobectomía con decorticación es el tratamiento preferido (AII). Se recomienda la terapia antifúngica para la cobertura, particularmente en casos agudos con enfermedad activa, retraso en el diagnóstico o enfermedades coexistentes (CIII). Para los pacientes cuyo diagnóstico se retrasó ≥1 semana o en los que hay enfermedades coexistentes, los enfoques de manejo son menos uniformes y pueden incluir ciclos de terapia con anfotericina B o antifúngicos azólicos orales antes de la cirugía, o drenaje de tubo torácico sin cirugía (CIII).

Neumonía fibrocavitaria crónica

El tratamiento inicial de la neumonía fibrocavitaria crónica es con antifúngicos azólicos orales (IIA). Si el estado del paciente mejora lo suficiente, se debe continuar el tratamiento durante al menos 1 año. Si la terapia no es satisfactoria, las alternativas son cambiar a un antifúngico azólico alternativo, aumentar la dosis de fluconazol si era el azol oral seleccionado inicialmente y administrar terapia con anfotericina B (BIII). La resección quirúrgica puede ser una opción útil para lesiones refractarias bien localizadas o en las que se ha producido una hemoptisis significativa.

Infección diseminada, Extrapulmonar

No meníngea. La terapia generalmente se inicia con antifúngicos azólicos orales (AII). En los ensayos clínicos se han utilizado 400 mg/día de ketoconazol, itraconazol o fluconazol. Algunos expertos recomiendan dosis más altas de fluconazol (BIII). La anfotericina B es una terapia alternativa, especialmente si las lesiones parecen empeorar rápidamente y se encuentran en lugares particularmente críticos como la columna vertebral (BIII). La dosis de anfotericina B es similar a la del tratamiento de la neumonía coccidioidea difusa, aunque la duración puede ser mayor. El desbridamiento o estabilización quirúrgica es una medida coadyuvante ocasionalmente importante, si no crítica.

Meningitis. Actualmente se prefiere el tratamiento con fluconazol oral. La dosis utilizada en los ensayos clínicos notificados fue de 400 mg/día (AII) . Algunos médicos comienzan el tratamiento con 800 o 1000 mg/d de fluconazol (BIII). También se ha notificado que dosis de itraconazol de 400-600 mg/día son comparablemente eficaces (BII). Algunos médicos inician el tratamiento con anfotericina B intratecal además de un azol sobre la base de su creencia de que las respuestas son más rápidas con este enfoque. No se ha definido la dosis ni la duración de la anfotericina B intratecal en esta circunstancia (CIII). Los pacientes que responden a la terapia con azoles deben continuar este tratamiento indefinidamente (AIII).

La hidrocefalia casi siempre requiere una derivación para la descompresión (AIII). La hidrocefalia puede desarrollarse independientemente de la terapia que se esté utilizando, y no es necesario cambiar a una terapia alternativa (BIII). Los pacientes que no responden al tratamiento con fluconazol o itraconazol son candidatos para el tratamiento con anfotericina B intratecal con o sin continuación del tratamiento con azoles. La dosis intratecal de anfotericina B normalmente oscila entre 0,01 y 1,5 mg; se administra a intervalos que varían de diario a semanal, comenzando con una dosis baja y aumentando hasta que aparezca intolerancia al paciente.