Investigación de Complejos de Transferencia de Carga Formados entre Mirtazapina y Algunos Aceptadores

Resumen

Los complejos de transferencia de carga (CTC) de mirtazapina con tetracianoetileno (TCNE), 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ) y tetracianoquinodimetano (TCNQ) se han estudiado espectrofotométricamente en diclorometano en temperatura ambiente. Las estequiometrías de los complejos se encontraron en una proporción de 1: 1 por el Método de trabajo entre mirtazapina y los aceptadores. Las constantes de equilibrio y los parámetros termodinámicos de los complejos fueron determinados por las ecuaciones de Benesi-Hildebrand y Van’t Hoff. En este estudio se aplicó mirtazapina en forma pura y en forma de dosificación. Los resultados indican que las constantes de formación de los complejos dependen de la naturaleza de los aceptadores de electrones y del donante. Y también los estudios espectrales de los complejos se determinaron mediante espectroscopia FT-IR y RMN.

1. Introducción

Mirtazapina(1,2,3,4,10,14 b-hexahidro-2-metilpirazinopiridobenzazepina) es el grupo de compuestos piperazino-azepina que tiene efectos terapéuticos antidepresivos. Es un antidepresivo tetracíclico noradrenérgico y serotoninérgico específico que actúa como antagonista de los autorreceptores y heterorreceptores adrenérgicos α2 presinápticos centrales, así como un potente antagonista de los receptores postsinápticos 5-HT2 y 5-HT3 . También aparentemente causa una activación neta de los receptores 5-HT1A principalmente . Además, la mirtazapina es un agente antihistaminérgico con una alta afinidad por los receptores H1 de histamina y manifiesta una afinidad muy baja por los receptores dopaminérgicos , y la estructura química de la mirtazapina se muestra en el Esquema 1.

La complejación de transferencia de carga es un fenómeno importante en el proceso de transferencia de energía bioquímica y bioelectroquímica . Las interacciones donante-aceptor de electrones han sido ampliamente estudiadas espectrofotométricamente en la determinación del fármaco basado en la formación de complejos CT con algunos aceptores π . Las interacciones de los complejos de transferencia de carga son bien conocidas en muchas reacciones químicas, como la adición, la sustitución y la condensación . Las interacciones moleculares entre donantes y aceptadores de electrones están generalmente asociadas con la formación de complejos de transferencia de carga de colores intensos, que absorben la radiación en la región visible . Las interacciones de CT donante-receptor de electrones también son importantes en el campo del mecanismo de unión al receptor de fármacos , en el almacenamiento de energía solar y en la química de superficies , así como en muchos campos biológicos . Por otro lado, las reacciones CT de aceptores π se han utilizado con éxito en el análisis farmacéutico y en propiedades ópticas no lineales .

En continuación de nuestros estudios de conexiones de transferencia de carga, este artículo reporta un método espectrofotométrico simple, directo y sensible para la determinación de mirtazapina con algunos aceptores π como TCNE, DDQ y TCNQ. La mirtazapina se usó como medicamento tanto en dosis como en forma pura. Se determinaron estequiometrías, constantes de equilibrio y parámetros termodinámicos de los complejos. Y también, los CTC de los aceptadores de mirtazapina-π se determinaron por espectroscopia FT-IR y RMN.

2. Experimental

2.1. Materiales y mediciones espectrales

Los materiales utilizados en este estudio se obtuvieron de proveedores locales; TCNE (Merck), DDQ (Merck), TCNQ (Merck), tabletas de mirtazapina (Remeron Drage, Santa Farma Drug Company, Turquía). El diclorometano (Merck) fue redestilado antes de su uso. Todos los reactivos de laboratorio estaban recién preparados.

Los espectros electrónicos de absorción se registraron en la región 900-200 nm utilizando el espectrofotómetro UV-Vis Shimadzu 2401 con una celda de cuarzo de 1,0 cm de longitud de trayectoria. Los espectros infrarrojos de los complejos aislados y los reactivos se midieron como una muestra sólida en Shimadzu IR Prestige 21 modelo FT-IR. Los espectros de 1HNMR se obtuvieron mediante Varian 300 MHz Infinity Plus utilizando CDCl3 como disolvente.

2.2. Preparación de Soluciones Patrón

2.2.1. Aceptadores

Se preparó una solución madre de aceptadores a una concentración de 1 × 10-2 M en diferentes matraces volumétricos disolviendo 12,8, 22,7, 20,4 mg de polvo TCNE, DDQ y TCNQ pesados con precisión en diclorometano y formando hasta 10 ml con el mismo disolvente.

2.2.2. Mirtazapina

Se preparó una solución patrón de mirtazapina disolviendo 26,5 mg de mirtazapina pura en un matraz aforado de 10 ml utilizando diclorometano.

2.2.3. Espectros de absorción

Se escaneó un volumen de 2 mL de mirtazapina y aceptores por separado a través de un espectrofotómetro UV-Vis hasta su longitud de onda de absorción máxima. Cuando se mezclaron 2 mL de solución aceptor y 2 ml de solución donante, se formó un complejo de transferencia de carga de color. La longitud de onda de absorción máxima de la solución resultante fue determinada por el espectrofotómetro.

2.3. Estequiometrías de los Complejos

Se utilizó el método de variaciones continuas de Job para determinar las estequiometrías de los complejos . En este experimento se utilizaron soluciones maestras de concentraciones equimolares del fármaco y del aceptor en diclorometano. Las alícuotas de las soluciones se variaron alternativamente de 0,2 a 0,8 ml para las soluciones donante y aceptor para mantener el volumen total a 1 mL en la cubeta mediante una pipeta de 1 mL. Se obtuvieron absorbancias medias de tres corridas en la misma muestra y se restaron valores promedio a 790-800 nm de los valores promedio a los máximos. El complejo para cada mezcla de reacción se mantuvo a 10 minutos a temperatura ambiente para formar complejos estables antes del escaneo.

2.4. La determinación de constantes de equilibrio

Se utilizó la ecuación de Benesi-Hildebrand para la determinación de las constantes de equilibrio de los complejos. Se pesaron 0,53 mg de mirtazapina en la cubeta y se añadieron en 2 ml de solución aceptor de 3 × 10-4 M. Luego, cada vez se agregaron 0,2 ml de solución aceptor de 3 × 10-4 M en cubeta y se obtuvieron valores de absorción a las longitudes de onda indicadas. Después de agregar cada vez, esperó 10 minutos para obtener complejo estable. El espectro UV-Vis se midió después de cada adición de 0,2 ml de solución. Se corrieron unas 10 diluciones con cada muestra.

2.5. Constantes termodinámicas

Las constantes termodinámicas de los complejos entre el donante y el aceptor se determinaron mediante la ecuación de Van’t Hoff. Se mezclaron 1,5 ml de 10-2 M de mirtazapina y 1,5 ml de 10-2 M de aceptor de la solución madre y se obtuvieron absorbancias a las cinco temperaturas diferentes, como 7, 14, 21, 28 y 35°C. Los parámetros termodinámicos (, y ) se calcularon trazando ln) versus 1/T (°K).

2.6. Comprimidos de Mirtazapina

Cuarenta comprimidos de Remeron se pulverizaron finamente y se pesó con precisión una cantidad equivalente a 40 mg de mirtazapina. Se transfiere a un vaso de precipitados que contiene 10 ml de diclorometano y se agita durante un tiempo para disolver el medicamento. Luego, la solución se filtró a los 10 ml de matraz aforado y se llenó con diclorometano para obtener una solución teórica de 10-2 M de mirtazapina. Se añadieron 2 ml de solución aceptor a 2 ml de solución farmacológica. La absorbancia se determinó 418, 708 y 850 nm con TCNE, DDQ y TCNQ, respectivamente.

3. Resultados y Discusión

Los espectros de absorción de soluciones que contienen donantes y aceptadores juntos muestran nuevas absorciones a una longitud de onda más larga que los donantes (λ< 350 nm) o los aceptadores (0 nm) solos.

Una solución de TCNE, DDQ y TCNQ en diclorometano tenía color crema, naranja y verde amarillento con una longitud de onda máxima inferior a 450 nm, respectivamente. Se obtuvieron colores amarillo, rojo ladrillo y verde oscuro en la interacción de las soluciones aceptoras TCNE, DDQ y TCNQ, respectivamente. La solución incolora de mirtazapina en diclorometano se cambió a solución coloreada, y menciona una formación de complejo de transferencia de carga. El escaneo del complejo en el rango visible entre 400 y 900 nm mostró los picos máximos a 418, 708 y 850 nm, respectivamente, y los espectros se muestran en la Figura 1.

Figura 1

Mirtazapina (1) y la carga de complejos de transferencia de mirtazapina con TCNE (2), DDQ (3), y TCNQ (4) en diclorometano a 21°C.

Durante la complejación, las transiciones de transferencia de carga ocurren con la excitación de un electrón del HOMO del donante al LUMO del aceptor. Esto se muestra esquemáticamente en el Esquema 2 en el que se muestra la energía de las transiciones de TC. La transición de TC de energía más baja implicará la promoción de un electrón que reside en el orbital molecular alto ocupado (HOMO) del donante al aceptor, como se muestra en el ejemplo . Las transiciones de transferencia de carga que involucran electrones en orbitales de menor energía también son posibles y darían lugar a transiciones de TC de mayor energía, como se muestra.

Las interacciones entre mirtazapina y aceptores π dan transiciones-π* y forman pares de iones radicales, como cationes radicales y aniones radicales. La reacción de transición de transferencia de carga se muestra en el Esquema 3.

Las estequiometrías de la formación compleja se determinaron por el método de variación continua de Job y se indicaron como relación 1: 1 mostrada en la Figura 2.

Figura 2

La parcela de Trabajo del método de mirtazapina con TCNE (+), DDQ (Δ), y TCNQ (Ο).

Las constantes de formación () y los valores del coeficiente de extinción molar () de los aceptadores de mirtazapina-π (TCNE, DDQ, TCNQ) de los complejos CT se estudiaron en diclorometano a 21°C. Para los cálculos se utilizó la ecuación de Benesi-Hildebrand y se muestra a continuación: dónde está la concentración del donante; es la concentración del aceptor; ABS es la absorbancia del complejo; es la absortividad molar del complejo; es la constante de asociación del complejo.

Se obtuvieron líneas rectas (Figura 3) trazando los valores /ABS versus 1/ y los resultados mostrados en la Tabla 1 revelaron que los valores de los complejos de transferencia de carga con TCNQ son superiores a los valores correspondientes con TCNE y DDQ. Esto es consistente con la disminución de la afinidad electrónica de TCNE en relación con DDQ. Por otro lado, los resultados indican que la capacidad de aceptación de electrones del TCNQ es mayor que la del DDQ y también la capacidad de aceptación de electrones del DDQ es mayor que la del TCNE. TCNQ tiene cuatro grupos fuertes de retiro de electrones en conjugación con un anillo aromático que causa una alta deslocalización que conduce a un aumento en la acidez de lewis del aceptor. Los resultados son compatibles con la literatura.

Figure 3

Benesi-Hildebrand plots for mirtazapine with TCNE (+), DDQ (Δ), and TCNQ (Ο).

Los parámetros termodinámicos (,) de los complejos CT de mirtazapina con TCNE, TCNQ y DDQ se determinaron a partir de las ecuaciones de Van’t Hoff y Beer-Lambert La pendiente de la gráfica se utilizó para calcular entalpías () y entropías relativas () a partir de la intersección de la gráfica y se muestra en la Figura 4.

Gráfico 4

Parcela de Van’t Hoff para mirtazapina con TCNE ( + ), DDQ (Δ) y TCNQ (Ο) a 7, 14, 21, 28 y 35°C.

los valores de los complejos se calcularon a partir de la energía de formación libre de Gibbs de acuerdo con la ecuación siguiente: dónde está la energía libre de los complejos de transferencia de carga; , la constante de gas (1.987 cal mol−1°C); , la temperatura en grados Kelvin; , la constante de asociación de complejos donante-aceptadores (Lmol−1). Los valores,, y de los complejos se muestran en la Tabla 2.

Los resultados obtenidos revelan que el proceso de formación del complejo de TC es exotérmico y espontáneo. Hay una buena concordancia con los valores literarios de las constantes. Al aumentar la afinidad electrónica de los aceptadores, los valores de las constantes aumentan .

Los espectros infrarrojos del donante de electrones (mirtazapina) y sus complejos CT con aceptores como TCNE, DDQ y TCNQ se muestran en la Figura 5. En los espectros de los complejos de TC, cada espectro muestra casi las bandas características principales tanto para el donante como para el aceptor en cada caso. Esta observación apoya fuertemente la formación de interacciones de TC entre el donante y los aceptantes. Sin embargo, las bandas del donante y de los aceptadores en estos complejos revelan pequeños cambios en las intensidades de las bandas y en los valores de los números de onda de las moléculas libres. Esto es normal debido a los cambios esperados de simetrías moleculares y estructuras electrónicas de los reactivos tras la complejación. Por ejemplo, las vibraciones ν(CN) de TCNE por sí solas se observan como un triplete a 2262, 2229 y 2214 cm−1 y las vibraciones ν(CN) de DDQ y TCNQ por sí solas se observan a 2223 cm−1 y 2234 cm−1, respectivamente. Estas vibraciones ocurren a 2196, 2210 y 2193 cm-1 después de la complejación por mirtazapina-TCNE, mirtazapina-DDQ y mirtazapina-TCNQ, respectivamente. Cambios similares también se observan para las vibraciones ν(C=C) para cada aceptor π (TCNE, DDQ y TCNQ) al complejarse. El ν (C=C) de solo TCNE es de 1502 cm−1 desplazado a 1565 cm−1 tras la complejación y las vibraciones ν(C=C) tras la complejación por DDQ y TCNQ se desplazaron de 1686 a 1565 cm−1 y de 1626 a 1541 cm−1, respectivamente. Los cambios de los valores de número de onda tras la complejación están claramente asociados con que se espera que la donación de electrones de mirtazapina vaya a los orbitales π* vacíos de los aceptadores. El mismo tipo de resultados, como el cambio de los valores de los números de onda después de la complejación, se observaron en la literatura .

(a)

(b)

(c)

(d)

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(b)
(c)
(d)

Figure 5

FTIR spectra of mirtazapine (a), mirtazapine-DDQ CT complex (b), mirtazapine-TCNE CT complex (c), mirtazapine-TCNQ CT complex (d) in the range 4000–600 cm−1.

Los espectros de 1NMR del donante de electrones (mirtazapina) y sus complejos de TC con aceptores como TCNE, DDQ y TCNQ se muestran en la Figura 6. 1HNMR de mirtazapina y los complejos CT formados se llevaron a cabo en CDCl3. El espectro de 1HNMR de mirtazapina muestra el protón en C14b del anillo de piperazina de mirtazapina a δ 3,38 ppm como dublet. En el espectro de 1HNMR del complejo mirtazapina-TCNE, el pico se desplazó a δ 3,97 ppm como dublet. El espectro de 1HNMR del complejo mirtazapina-DDQ, el pico se encontró en δ 4.05 ppm como dublet. De manera similar, el espectro de 1HNMR de mirtazapina muestra protones de metileno en C10 del anillo de azepina en la estructura de mirtazapina a δ 4.54–4.49 y 4.36–4.32 ppm como dublet-dublet. En el espectro de 1HNMR del complejo mirtazapina-TCNE, estos picos se encontraron entre δ 4,56 y 4,46 ppm como uno dentro del otro. Al estudiar el espectro de 1HNMR del complejo mirtazapina-DDQ, estos picos se encontraron en δ 4.87 – 4.91 y 4.42–4.46 ppm como dublet-dublet. El espectro de 1HNMR del complejo mirtazapina-TCNQ muestra resultados similares. Del mismo modo, los picos de otros protones de metileno se desplazan hacia abajo a valores de ppm más altos y confirma claramente que se formaron complejos de transferencia de carga.

Figura 6

1HRMN espectros de mirtazapina (a), mirtazapina-TCNE CT complejo (b), mirtazapina-DDQ CT complejo (c), mirtazapina-TCNQ CT complejo (d).

4. Conclusiones

En conclusión, los métodos espectroscópicos tienen la ventaja de ser simples, sensibles, precisos y adecuados para el análisis de rutina en laboratorios. Los métodos utilizados aquí son reacciones de un solo paso y un solo disolvente. El diclorometano se utilizó aquí como disolvente para evitar cualquier interacción del disolvente con el donante y los aceptadores. Los métodos se pueden utilizar como métodos generales para la determinación espectrofotométrica de medicamentos en polvo a granel y en formulaciones comerciales.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por la Fundación de Investigación Científica de la Universidad Sakarya (Proyecto no. BAP 2010-02-04-013). Los autores agradecen a Santa Farma Drug Company por las tabletas de mirtazapina como Remeron Drage.