La Importancia de los Determinantes de la Amoxicilina y la Amoxicilina-Clavulanato en el Diagnóstico de Reacciones Alérgicas Inmediatas a los β-lactámicos

Resumen

Antecedentes: Las reacciones alérgicas inmediatas a los antibióticos β-lactámicos se consideran una de las hipersensibilidades de medicamentos más importantes. Una prueba cutánea positiva (TS) con una combinación de determinantes de penicilina mayores y menores suele ser suficiente para recomendar evitar el fármaco culpable, mientras que una TS negativa suele ir seguida de una prueba de provocación oral (OCT). Recientemente, se ha planteado preocupación con respecto al papel de la amoxicilina (AMX) ST en el diagnóstico de alergia a la AMX. Objetivo: El objetivo de este estudio fue examinar el valor aditivo de los determinantes de AMX en STb de pacientes con reacciones de hipersensibilidad inmediatas a AMX o clavulanato de AMX (AMX-C). Método: Los pacientes con antecedentes de alergia inmediata a AMX o AMX-C se sometieron a una ST utilizando una combinación de peniciloil-polilisina (PPL) y determinantes menores, así como AMX. Se añadió un ST con AMX-C cuando fue apropiado. Resultados: Se evaluaron treinta y un pacientes. Ocho pacientes, todos ellos con antecedentes de alergia a AMX, tuvieron reacciones positivas solo al componente AMX. Dos pacientes con alergia al AMX-C tuvieron una reacción ST positiva solo al componente AMX-C. Además, solo 14 pacientes (13 con AMX y 1 con alergia a AMX-C) tuvieron una reacción positiva a la PPL, mientras que la mayoría de los pacientes (54.8%) tuvo reacciones positivas a otros determinantes. Un paciente, que dio positivo para AMX, desarrolló varias lesiones de urticaria después de la prueba. Conclusiones: Las pruebas cutáneas con AMX y AMX-C son obligatorias en pacientes con alergia inmediata a estos fármacos. Si no se realiza, puede resultar en un ST falso negativo que ponga en peligro a estos pacientes con reacciones anafilácticas durante una OCT peligrosa.

© 2016 S. Karger AG, Basilea

Introducción

La alergia a los antibióticos β-lactámicos (BL) se considera un problema importante de salud pública. Aunque los datos epidemiológicos sugieren que hasta el 8% de la población tiene antecedentes positivos de alergia al LB, solo una pequeña parte de estos pacientes tienen alergia real . Etiquetar erróneamente a un paciente con alergia al LB tiene un gran impacto y puede afectar la morbilidad e incluso la mortalidad . Por lo tanto, es importante utilizar medidas objetivas estandarizadas para confirmar esta condición médica. Hay dos formas de hipersensibilidad al LB, “inmediata” y “no inmediata”. La alergia inmediata mediada por IgE consiste en reacciones anafilácticas graves, potencialmente mortales, que se acumulan dentro de 1 h después de haber tomado el medicamento infractor. La reacción de hipersensibilidad no inmediata puede aparecer en < 24 h a partir de la administración del LB y generalmente consiste en una erupción que no pone en peligro la vida .

Para diagnosticar rápidamente la hipersensibilidad mediada por IgE, se justifica una prueba cutánea (TS) seguida de una prueba de provocación oral (OCT), administrada bajo estricta supervisión médica . Algunas instituciones usan la prueba de activación basófila cuando hay una alta sospecha clínica de hipersensibilidad mediada por IgE pero resultados negativos de TS, pero esta prueba no está disponible en la mayoría de los centros . Una TS se realiza utilizando varios determinantes de la penicilina, incluida la peniciloil-polilisina (PPL), un determinante principal aprobado por la FDA, junto con algunos determinantes menores, como la penicilina G, y otra mezcla de determinantes menores (MDM), que contiene bencilpenicilina, ácido bencilpeniciloico y bencilpeniciloato, que está disponible en Europa. Algunos grupos también usan amoxicilina (AMX) con o sin clavulanato de AMX (AMX-C) para pruebas cutáneas, según el fármaco culpable . Desafortunadamente, no existe consenso sobre el régimen óptimo de ST y el protocolo de OCT. En los pacientes con sospecha de hipersensibilidad inmediata mediada por IgE al LB, la realización de STb con todos los determinantes disponibles (LPP, MDM, penicilina G y AMX) seguida de OTC, cuando la ST es negativa, es la práctica común en parte de los centros médicos, especialmente en Europa . Sin embargo, se ha expresado preocupación por la necesidad de utilizar tanto MDM como AMX como reactivos ST . En los EE.UU., se ha demostrado en un grupo muy grande de pacientes no seleccionados con antecedentes de alergia a la penicilina que se pueden evaluar de forma segura con un protocolo que utiliza pruebas cutáneas solo con PPL y penicilina G, seguido de una prueba oral de AMX si la TS es negativa .

El objetivo de nuestro estudio fue examinar la seguridad y el valor aditivo de los determinantes de AMX y AMX-C al realizar pruebas cutáneas en un grupo pequeño y altamente seleccionado de individuos alérgicos a la penicilina que tenían antecedentes positivos de hipersensibilidad inmediata a AMX y/o AMX-C y un ST de penicilina positivo.

Métodos

Pacientes y Diseño del estudio

Este fue un estudio prospectivo realizado entre 2011 y 2015 en la Unidad de Alergia e Inmunología Clínica del Centro Médico Meir, Kfar Saba, Israel. El estudio incluyó a todos los sujetos remitidos a nuestra consulta externa para la evaluación de la hipersensibilidad al LB.

Los criterios de inclusión fueron un historial positivo de reacción inmediata a AMX o AMX-C junto con una reacción positiva de ST a al menos uno de los determinantes probados, independientemente de la edad del paciente. Una reacción inmediata se definió como signos o síntomas clínicamente relevantes: urticaria, prurito, angioedema, síntomas gastrointestinales, disnea o shock anafiláctico (al menos con dos sistemas diferentes), comenzando en 1 h después de la administración del medicamento.

Los criterios de exclusión incluyeron reacciones no inmediatas a la penicilina que comenzaron más de 1 h después de la administración del medicamento, antecedentes positivos de alergia a otro LB (p. ej. cefalosporinas), reacciones que comenzaron en un momento desconocido después de la administración del medicamento, y pacientes sin recuerdos de la reacción de hipersensibilidad que, por razones desconocidas, fue “marcada” como alérgica a la penicilina. Los pacientes con antecedentes positivos de reacción inmediata pero con resultados negativos de TS a todos los determinantes probados también fueron excluidos del presente estudio. Este estudio fue aprobado por el comité de ética local.

Pruebas cutáneas

Todos los sujetos fueron entrevistados exhaustivamente por un alergista para definir adecuadamente el tipo de hipersensibilidad sospechado. Posteriormente, todos los pacientes se sometieron a una TS con LPP (1:10 y 1:1), MDM (1:10 y 1:1) y AMX (1:10 y 1:1) (Diater, Madrid, España) y penicilina G 10.000 U/ml (Teva, Israel). Si el LB culpable era AMX-C, los pacientes también se evaluaron con AMX-C 20 mg / ml (Augmentin; GlaxoSmithKline, Brentford, Reino Unido). La solución salina normal y el fosfato de histamina (Histatrol; ALK, Washington, N. Y., EE.UU.) (2,75 y 0,275 mg/ml para pruebas de pinchazo e intradérmicas, respectivamente) sirvieron como controles negativos y positivos, respectivamente. El ST se consideró positivo si el diámetro de la pémula más largo era ≥5 mm en comparación con el control, junto con un brote positivo.

Se realizó un ST de pinchazo inicialmente, y si negativo, se realizó un ST intradérmico, primero con las concentraciones más bajas y, si negativo, con las concentraciones más altas. Los resultados del ST fueron leídos después de 15 min por el alergista. Después de leer los resultados de la TS, se observó a los pacientes durante 1 h y se realizó una entrevista telefónica de seguimiento 1 semana después en un intento de documentar los efectos adversos relacionados con la TS.

Análisis estadístico

Los datos se ingresaron y tabularon utilizando Excel 2007. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS versión 19. Los datos se presentan como medias y errores estándar para variables continuas. Las comparaciones entre grupos se realizaron con la prueba t de Student para las variables continuas y con la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas. Todas las pruebas de hipótesis fueron consideradas significativas cuando los valores de probabilidad bilateral fueron p < 0,05.

Resultados

Se evaluó un total de 796 pacientes con supuesta hipersensibilidad al LB. Ochenta y nueve pacientes (11,2%) tenían antecedentes positivos de alergia inmediata al LB. Veintinueve pacientes (3,6%) tuvieron una TS negativa a todos los determinantes evaluados y fueron excluidos del presente estudio. Los 60 pacientes restantes (7,5%) tenían antecedentes compatibles con una alergia inmediata mediada por IgE combinada con una TS positiva. Treinta y un pacientes (3,9%) tenían antecedentes positivos de alergia inmediata a AMX o AMX-C y una TS positiva a al menos uno de los determinantes y fueron incluidos en nuestro estudio. Los 29 pacientes restantes tenían antecedentes positivos de no penicilina BL (p. ej. cefalosporina) y, por lo tanto, fueron excluidos del presente estudio. La TS fue positiva en 6 pacientes (19,3%) por pinchazo, en 5 pacientes (16,1%) por pruebas intradérmicas con la concentración más baja y en 20 pacientes (64,5%) por pruebas intradérmicas con la concentración más alta. Las características de los pacientes se presentan en la tabla 1. El fármaco culpable fue AMX en 24 sujetos (77,4%). La urticaria, con o sin angioedema, fue el signo clínico más frecuente, apareciendo en 29 pacientes (93,5%) dentro de 1 hora de tomar el medicamento infractor. La distribución por edades de los pacientes fue amplia, desde los 9 meses hasta los 72 años.

Dieciséis pacientes (51,6%) tuvieron un ST positivo al componente AMX. Ocho pacientes (25,8%), todos con antecedentes de alergia al AMX, reaccionaron solo al componente AMX (fig. 1). Además, solo 14 pacientes (45,1%), 13 con AMX y 1 con alergia a AMX-C, tuvieron una reacción positiva a la LPP, mientras que la mayoría de los pacientes (54,9%) tuvieron una reacción positiva a uno o más determinantes distintos de la LPP (fig. 1). Solo 2 pacientes (6,5%), 1 con alergia a AMX y 1 con alergia a AMX-C, tuvieron una reacción positiva a la penicilina G. Dos de 7 pacientes con alergia a AMX-C tuvieron una reacción ST positiva solo a AMX-C, 3 pacientes tuvieron una reacción positiva a AMX y AMX-C, 1 paciente tuvo reacciones positivas a AMX-C y penicilina G, y 1 paciente tuvo una reacción positiva solo a PPL.

Aunque los pacientes que presentaron una reacción negativa al componente AMX tendieron a ser más jóvenes que los pacientes con una reacción positiva, esta diferencia no alcanzó significación estadística (15,4 ± 17,1 y 24,6 ± 27 años, respectivamente; p = 0,2). No se encontraron diferencias en los datos demográficos o clínicos entre los pacientes con y sin reacción ST positiva a AMX, incluido el intervalo de tiempo entre la reacción alérgica y la prueba (tabla 1).

No se registraron eventos adversos, excepto en un paciente de 15 años cuya TS fue positiva solo a AMX. Desarrolló prurito sistémico acompañado de algunas lesiones de urticaria inmediatamente después de la TS con mayor concentración después de que la TS con menor concentración fuera negativa. La epinefrina intramuscular y el antihistamínico oral dieron lugar a la resolución de todos los síntomas en cuestión de minutos.

Discusión

A lo largo de 70 años, el protocolo óptimo para evaluar de forma segura el gran número de individuos con antecedentes de alergia a la penicilina sin confirmar para una alergia a la penicilina activa, clínicamente significativa mediada por IgE, sigue siendo controvertido. El desafío oral de AMX bajo observación se considera la prueba estándar de oro . Las pruebas cutáneas se realizan esencialmente para minimizar el número de reacciones graves de desafío oral, pero aún así no se diagnostica en exceso la alergia a la penicilina. En el pasado, se creía que una alta proporción de pacientes con alergia inmediata a la penicilina reaccionaría al componente principal de la penicilina (PPL) en una ST . Una pequeña proporción de estos pacientes respondió a otros metabolitos de penicilina definidos como determinantes menores. A lo largo de los años, los estudios han demostrado que la combinación de LPP con determinantes menores es apropiada para la evaluación de pacientes sospechosos de tener alergia inmediata a la LB . Sin embargo, datos recientes sugieren que el cambio del uso del antibiótico clásico de bencilpenicilina hacia las nuevas penicilinas semisintéticas, especialmente AMX y AMX-C, ha hecho que la LPP ya no sea el hapten más relevante en la evaluación de la alergia a la penicilina . La acumulación de evidencia sugiere que una reacción selectiva específica a las cadenas laterales de AMX y AMX-C es el mecanismo inmunológico más importante que la reactividad cruzada a la estructura BL común . El uso de penicilinas semisintéticas como AMX o AMX-C al evaluar a pacientes con sospecha de alergia al LB se ha convertido en una práctica común en varios centros, especialmente en Europa . Sin embargo, algunos centros, especialmente en los EE.UU., todavía recomiendan el uso de PPL sin penicilinas semisintéticas .

En el presente estudio, nos dirigimos específicamente al subgrupo muy pequeño de individuos con antecedentes positivos de alergia a la penicilina a las penicilinas semisintéticas, AMX y AMX-C, y un ST de penicilina positivo. En primer lugar, observamos que más de la mitad de los pacientes con reacciones de hipersensibilidad inmediatas al LB informaron que cualquiera de estos dos antibióticos era el fármaco culpable. Además, más de la mitad de nuestros pacientes tuvieron una reacción positiva al componente AMX, y alrededor del 26% de los pacientes tuvieron un resultado de ST positivo selectivo solo para este componente. Este hallazgo concuerda con los resultados de publicaciones anteriores . Además, menos de la mitad de los pacientes respondieron a la LPP principal determinante. Por lo tanto, usar solo LPP con el determinante de penicilina G , como sugirió recientemente Macy, habría dado como resultado un resultado de ST falso negativo en más de la mitad de nuestros pacientes (54,9%). Aunque no conocemos la importancia clínica de estos resultados positivos de ST AMX o AMX-C, ya que estos pacientes no se sometieron a desafío oral, sin embargo, una ST falsa negativa podría poner en peligro al paciente con una reacción anafiláctica y potencialmente mortal después de la OCT .

En cuanto a AMX-C específicamente, el número de pacientes alérgicos a AMX-C fue bastante pequeño. Sin embargo, solo 2 de cada 7 pacientes (28,5%) reaccionaron a uno de los determinantes “clásicos”, mientras que la mayoría de estos pacientes reaccionaron solo a uno o ambos AMX y AMX-C. Una vez más, el no uso de AMX o AMX-C al probar esta subpoblación habría dado un resultado negativo falso en 5 de 7 pacientes (71,5%).

Se ha sugerido que la presentación clínica de los sujetos alérgicos a la penicilina difiere con respecto a su respuesta inmunológica a determinantes mayores en comparación con determinantes menores. Los sujetos con una TS positiva al determinante principal tienden a sufrir una erupción urticárica después de la exposición al LB, mientras que los sujetos con una TS positiva a los determinantes menores sufren más a menudo de shock anafiláctico después de la exposición al LB . En cuanto al determinante principal, se especuló que este fenómeno estaba relacionado con el desarrollo de anticuerpos bloqueadores de IgG a la bencilpenicilina, impidiendo el desarrollo de una reacción sistémica . En nuestro estudio, no hubo diferencia epidemiológica o clínica significativa entre los pacientes con una reacción ST AMX positiva o negativa. Esto se debe posiblemente al pequeño tamaño de la muestra y al alto porcentaje de urticaria como signo de presentación clínica en nuestros sujetos.

Los efectos secundarios después de la TS con AMX y AMX-C incluyen principalmente erupción urticárica, pero también se han descrito casos raros de shock anafiláctico . Las tasas notificadas de efectos secundarios generales después de la TS oscilan entre el 5 y el 11% de los casos, dependiendo del estudio . En el presente estudio, solo 1 paciente (3,2%) cuya TS fue positiva solo a AMX desarrolló una erupción de urticaria leve que desapareció inmediatamente después de la administración del tratamiento.

Este estudio tiene pocas limitaciones. El primero es el pequeño número de pacientes. Sin embargo, nuestros hallazgos son consistentes con los de otros . En segundo lugar, no realizamos una OCT, que es el estándar de oro para confirmar un diagnóstico de alergia inmediato, debido a razones éticas y de seguridad. Esto está de acuerdo con las guías clínicas y la práctica común . La reducción potencial en la morbilidad de los desafíos orales positivos aún tendrá que compararse con la morbilidad conocida asociada con una designación incorrecta de alergia a la penicilina.

En tercer lugar, no utilizamos el kit de ácido clavulánico (Diater), que es el determinante preferido para la evaluación de la alergia al ácido clavulánico, porque no estaba disponible en el momento en que se realizó el estudio. El AMX-C utilizado en pruebas cutáneas se limita a una concentración de 20 mg/ml debido a un posible efecto irritante en concentraciones más altas, lo que reduce la sensibilidad de la prueba .

En conclusión, el presente estudio señala que el uso de STs con los determinantes AMX y AMX-C es obligatorio en pacientes con antecedentes positivos de reacción alérgica inmediata a estos fármacos. Como estas son, actualmente, las penicilinas de uso común, el no incluirlas al realizar pruebas cutáneas de penicilina puede poner en peligro a los pacientes con reacciones inmediatas al LB si se exponen a una OCT injustificada basada en un ST falso negativo que carece de estos componentes.

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