Linfomas malignos en la enfermedad celíaca: evidencia de un mayor riesgo de tipos de linfoma distintos del linfoma de células T de tipo enteropatía | Intestino
DISCUSIÓN
Nuestro estudio, que es la primera evaluación a gran escala de las características del linfoma en la enfermedad celíaca, ha demostrado que la asociación entre la enfermedad celíaca y los linfomas malignos no se limita al ETTL, sino que incluye otros tipos de LNH de células T y, lo que es más importante, LNH de células B que constituyen la gran mayoría de los linfomas malignos en la población general. De hecho, los casos de ETTL representaron solo un tercio de los casos de LNH y la mitad de todos los linfomas de células T en nuestro estudio, valores notablemente inferiores a los notificados anteriormente.4-8, 24 Además, con respecto a la localización, nuestro estudio indicó que la asociación no se limitaba a los linfomas gastrointestinales primarios, sino que también incluía los linfomas malignos fuera del tracto gastrointestinal, tanto del fenotipo de células B como del de células T. Pocos estudios previos han clasificado linfomas malignos asociados a la enfermedad celíaca utilizando métodos modernos de inmunotinción.7,8,11 En uno de ellos, 23 de los 24 casos examinados fueron ETTL.8 En otro, 11 de 13 linfomas eran del tipo de células T y ocho eran de origen intestinal (ganglionar o extraganglionar).7 Sin embargo, ambos estudios incluyeron linfomas que surgieron antes del diagnóstico de la enfermedad celíaca, que pueden haber favorecido tipos de linfoma que iniciarían la investigación de una posible enfermedad celíaca (es decir, linfomas gastrointestinales, en particular del fenotipo de células T). Estudios más antiguos, principalmente series de casos, han notificado predominantemente casos de origen tumoral gastrointestinal.1,4-6,24 Las limitaciones,incluidas las cohortes de enfermedad celiaque1,5,6 mal definidas y el reclutamiento de casos principalmente de hospitales universitarios4, 6, pueden haber dado lugar a una representación excesiva de casos inusuales tanto con respecto a la enfermedad celiaque1, 5, 6 como con respecto al linfoma. En un reciente estudio de casos y controles de LNH con base en la población italiana (que incluyó seis casos asociados a enfermedad celíaca), se notificó un aumento de las razones de oportunidad (OR) de casi 20 veces para el linfoma de células T asociado a enfermedad celíaca y el LNH gastrointestinal primario, respectivamente, pero la precisión fue baja, y no se cuantificaron las OR de LNH de células B y LNH no intestinal.11 Una baja tasa de participación de casos (< 50%) y la exclusión de pacientes que ya estaban en tratamiento limitaron aún más las inferencias del estudio. Curiosamente, un estudio de población sueca de linfomas malignos en asociación con dermatitis herpetiforme (un trastorno de la piel de intolerancia al gluten estrechamente relacionado con la enfermedad celíaca) clasificó cinco de los nueve casos revisados (una mezcla de linfomas prevalentes e incidentes) como LNH de células B.25
Las fortalezas de nuestro estudio incluyen el tamaño comparativamente grande, la cohorte poblacional definida prospectivamente de pacientes hospitalizados con enfermedad celíaca y la evaluación completa de los resultados a través del registro de cáncer poblacional. Estas características nos permitieron no solo caracterizar la distribución interna de los tipos de linfoma incidente, sino también cuantificar los riesgos relativos en comparación con la población general para los subtipos de linfoma mayor. El diseño también sirvió para reducir el riesgo de sesgo de selección y determinación (que actuaría para favorecer los casos con características de enfermedad inusuales). Para reducir el riesgo de sesgo de detección, solo se incluyeron individuos cuyo diagnóstico de enfermedad celíaca precedió al de linfoma y, cuando todos los análisis se repitieron con exclusión del primer año de seguimiento, los resultados no cambiaron de manera notable. Otro punto fuerte fue la validación exhaustiva de los diagnósticos de enfermedad celíaca y linfoma maligno a través de archivos médicos y la revisión de la histología del tumor utilizando técnicas modernas, minimizando el riesgo de clasificación errónea.
Nuestro estudio se limitó a individuos hospitalizados alguna vez con diagnóstico de enfermedad celíaca al alta. Por lo tanto, los pacientes en estudio representan un subgrupo (entre el 5% y el 50%, según el grupo de edad y la prevalencia estimada de enfermedad celíaca real en la población de base) de todos los individuos con enfermedad celíaca diagnosticada o no diagnosticada en Suecia durante el período de estudio. Toda la atención hospitalaria en Suecia es pública y basada en la población, y las referencias se basan en la geografía y no en la situación financiera. Por lo tanto, la restricción a pacientes hospitalizados no debe haber introducido sesgos basados en factores socioeconómicos, pero puede haber limitado la generalización de los resultados. Si los pacientes hospitalizados con enfermedad celíaca difieren de los diagnosticados y tratados solo como pacientes ambulatorios, nuestros resultados pueden no ser directamente aplicables a todos los individuos con enfermedad celíaca. Sin embargo, como la biopsia diagnóstica a menudo se realizó en régimen de hospitalización durante la primera parte del período de estudio, nuestra cohorte generadora de linfoma está compuesta muy probablemente por una mezcla de pacientes hospitalizados por razones diagnósticas o terapéuticas y/o por afecciones médicas concomitantes. A pesar de las diferencias en el diseño, el tamaño y la población del estudio, nuestros resultados con respecto a los linfomas de células T y gastrointestinales son consistentes con los del estudio italiano basado en la población recientemente reportado.11
El patrón variado de los subtipos de linfoma asociados a la enfermedad celíaca notificados podría verse influenciado (aparte de las diferencias en el tamaño y el diseño del estudio) por los cambios a lo largo del tiempo de las características de los pacientes con enfermedad celíaca prevalentes e incidentes. Se observó una tendencia decreciente en los linfomas de células T a lo largo de períodos calendario sucesivos desde la década de 1970 hasta la década de 1990. Sin embargo, debido a la incertidumbre de la proporción esperada de células T durante diferentes períodos de tiempo, esta tendencia debe interpretarse con precaución. Sin embargo,en un estudio regional basado en la población sueca en el que todos los linfomas incidentes diagnosticados de 1969 a 1987 se reclasificaron de acuerdo con el fenotipo inmuno20, se observó una proporción de células T en el rango de 8% de todo el LNH (información no publicada), que es aproximadamente la misma que se describió para la década de 1990 (comunicación personal, estudio sueco-danés de linfoma en curso).19 Si la tendencia observada es cierta, podría deberse a una proporción creciente de casos silenciosos o leves de enfermedad celíaca diagnosticados en los últimos años con un riesgo presumiblemente menor de LNH de células T, un posible efecto protector de una dieta sin gluten sugerido en algunos estudios26,27 y/o a una disminución temporal de otros determinantes del linfoma de células T. Además, debido a las incertidumbres de las proporciones esperadas de LNH de células B gastrointestinales primarias y LNH de células T gastrointestinales, no estimamos los riesgos relativos para el LNH de células B intestinales versus el LNH de células T o de células B no intestinales, respectivamente. Sin embargo, las comparaciones conservadoras con el número esperado de LNH intestinal en general, por un lado, y el LNH no intestinal y de células T en general, por el otro, sugieren un aumento de los riesgos para las cuatro entidades separadas (LNH de células B intestinales/no intestinales, LNH de células T intestinales/no intestinales). En nuestro estudio, los pacientes con linfomas de células T y ETTL sobrevivieron un poco más que en informes anteriores.6-8, 28 En comparación, una mayor proporción de nuestros pacientes fueron diagnosticados en las primeras etapas de la enfermedad (I y II) y también es muy probable que se beneficiaran de protocolos de tratamiento más modernos.
Como no pudimos revisar histológicamente todos los casos de linfomas malignos que se presentaron en la cohorte (pero el 85%) y solo se incluyeron casos revisados en los análisis, las estimaciones de riesgo presentadas están ligeramente subestimadas. Además, como los diagnósticos de enfermedad celíaca en la cohorte subyacente no se validaron mediante el examen de todos los 10 000 expedientes médicos, es probable que la cohorte contenga un cierto número de individuos registrados erróneamente con enfermedad celíaca. Sin embargo, el resultado (una inflación del número esperado de linfomas malignos) también llevaría a subestimar los riesgos relativos en todos los subtipos y no introduciría diferencias de artefactos entre las estimaciones específicas de subtipos. Además, las estimaciones específicas de subtipos del riesgo de linfomas raros (es decir, LNH de células T) también podrían representar una subestimación de los riesgos relativos reales debido a la inflación del número esperado de casos de linfoma raros en la población de referencia por parte de los propios pacientes celíacos (diagnosticados y no diagnosticados). Sin embargo, la conclusión sigue siendo esencialmente la misma: el riesgo relativo de LNH de células T en asociación con la enfermedad celíaca, incluidas las formas intestinales raras, está altamente aumentado.
Se han explorado ampliamente los mecanismos biológicos detrás del desarrollo de ETTL en la mucosa intestinal atrófica sensible al gluten. Cellier et al han sugerido un estadio transitorio de enfermedad refractaria al gluten con clones anormales de linfocitos T intraepiteliales que pueden clasificarse como linfoma de células T asociado a enteropatía críptica.29 No se sabe si la patogénesis de los linfomas de células T no intestinales involucra el mismo mecanismo, pero un grupo francés informó recientemente que los linfocitos intraepiteliales monoclonales aberrantes con frecuencia se diseminan a la sangre y a otras partes del tracto gastrointestinal.30 Es probable que la asociación observada con linfomas de células B involucre otras vías patógenas. La enfermedad celíaca se considera actualmente, al menos en parte, una enfermedad autoinmune caracterizada por inflamación crónica.31 Varios otros trastornos autoinmunes e inflamatorios, algunos de los cuales ocurren en exceso en individuos con enfermedad celiaque32,33,se han asociado con un mayor riesgo de linfomas malignos y LNH de células B en particular (por ejemplo, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, LES, trastornos autoinmunes de la tiroides, sarcoidosis, tuberculosis).34-36 En nuestro estudio, el grupo de pacientes con LNH de células B tuvo un notable predominio del sexo femenino y una alta frecuencia de otros trastornos autoinmunes e inflamatorios (el 44% de los casos de LNH de células B frente al 5% de los casos de LNH de células T tenían antecedentes registrados de otras enfermedades autoinmunes (predominantemente enfermedad tiroidea) o tuberculosis). Una historia de enfermedad tiroidea podría haber confundido la asociación observada entre la enfermedad celíaca y el LNH de células B. Sin embargo,los aumentos de riesgo de bajo rango para linfomas notificados en la mayoría de los trastornos autoinmunes o inflamatorios35, junto con la prevalencia, aunque aumentada,todavía relativamente baja, de otros trastornos autoinmunes en la enfermedad celiaque32, 33, no serían suficientes para crear un aumento significativo del riesgo de LNH de células B. Puede ser que el desarrollo de LNH de células B intestinales en la enfermedad celíaca sea conceptualmente similar al del linfoma MALT de la glándula parótida en el síndrome de Sjögren o del linfoma MALT gástrico en presencia de infección por Helicobacter37,pero también que la enfermedad celíaca se vuelva particularmente linfomagénica en individuos con una afección o predisposición autoinmune concomitante.
En conclusión, hemos demostrado, por primera vez, que la enfermedad celíaca se asocia a una variedad de tipos de linfoma maligno mucho mayor que la mostrada anteriormente, con una marcada tendencia a lo largo del período calendario. De hecho, el LNH de células B y células T no intestinales constituyeron la mayoría de los linfomas malignos asociados a la enfermedad celíaca en nuestra cohorte poblacional identificada prospectivamente. En los últimos años, la enfermedad celíaca ha surgido como un modelo in vivo de la interacción entre factores ambientales (gliadina), autoinmunidad e inflamación crónica. Nuestros resultados sugieren que, además de esto, la enfermedad celíaca también puede ser un modelo útil para el potencial linfomagénico asociado a la autoinmunidad y la inflamación crónica.
