Medicamentos quirales

En los últimos años ha habido un número creciente de Nuevas Entidades Químicas quirales (NCE) que ingresan a la tubería de las compañías farmacéuticas. La mayoría de estos NCE contienen solo un centro asimétrico, por lo que dos enantiómeros del fármaco están teóricamente disponibles. Es bien sabido que a veces solo uno de los enantiómeros tiene un efecto terapéutico, mientras que el otro puede tener un efecto completamente diferente, ningún efecto en absoluto, o incluso tener efectos secundarios no deseados. El interés continuo en el desarrollo de medicamentos quirales puros impulsa el desarrollo de nuevos métodos de síntesis asimétrica, pero a veces el enfoque en este desarrollo nubla o incluso descuida los métodos comunes.

Medicamentos quirales

Este descuido proviene de una serie de razones, incluidos los componentes científicos y de marketing, pero a veces también la ignorancia de los puntos finos en el desarrollo de medicamentos comerciales. Una tendencia conocida en los últimos años ha sido la comercialización de enantiómeros individuales de mezclas racémicas conocidas, con grandes éxitos de ventas como escitalopram (1) y esomeprazol (2); pero a partir de este punto, la idea de que la síntesis asimétrica es un componente clave y esencial del proceso de descubrimiento de fármacos desde el principio se ha extendido. Sin embargo, hay tres opciones disponibles para obtener el enantiómero deseado de un compuesto: Primero, síntesis enantioselectiva del compuesto; segundo, HPLC preparativa quiral; y tercero, una resolución racémica clásica de la mezcla.

Aunque desde el punto de vista económico la mejor solución puede ser la síntesis asimétrica, el desarrollo de métodos asimétricos suele tener sentido para las etapas de desarrollo del proyecto, donde el costo lo es todo, toma tiempo y esfuerzo. Se ha hecho un gran énfasis en el desarrollo de catalizadores homogéneos asimétricos y biocatalizadores (es decir, enzimas), pero para los ensayos preclínicos, se necesitan rápidamente lotes de cientos de gramos de compuesto puro enantiomérico, un problema que el desarrollo enfrenta todos los días.

Se deben considerar algunos puntos adicionales al equilibrar una síntesis asimétrica vs. una síntesis racémica:

1. Puede ser mejor probar primero ambos enantiómeros. De acuerdo con las directrices de la FDA, ” En general, es más importante evaluar ambos enantiómeros clínicamente y considerar desarrollar solo uno cuando ambos enantiómeros son farmacológicamente activos pero difieren significativamente en potencia, especificidad o efecto máximo, que cuando un isómero es esencialmente inerte.’ (3)

2. Desde el punto de vista reglamentario, ambos enantiómeros deben someterse a ensayo: “Para evaluar la farmacocinética de un único enantiómero o de una mezcla de enantiómeros, los fabricantes deben desarrollar ensayos cuantitativos para enantiómeros individuales en muestras in vivo al principio del desarrollo del fármaco. Esto permitirá evaluar el potencial de interconversión y el perfil de absorción, distribución, biotransformación y excreción (ADBE) de los isómeros individuales.'(3)

3. No siempre es posible preparar ambos enantiómeros con síntesis asimétrica, especialmente en biocatálisis. I. e., la enzima X renderiza maravillosamente el enantiómero deseado, pero no hay ninguna antienzima X (u otra enzima diferente) que renderice el otro enantiómero.

4. El desarrollo de métodos más simples, percibidos como menos desafiantes y/o incluso tecnológicamente obsoletos, puede servir para bloquear posibles desafíos de los competidores y prolongar la vida útil de un medicamento. (4)

El HPCL preparativo quiral es una solución excelente en las etapas preclínicas, ya que genera enantiómeros puros para los ensayos de actividad inicial y toxicología, pero generalmente es demasiado costoso para ser utilizado en la fabricación, aunque hay excepciones como el escitalopram. (5)

Finalmente, el proceso de resolución racémica utiliza la mezcla racémica como materia prima para un proceso de cristalización en el que se introduce un adyuvante quiral, se separa una sal del enantiómero deseado y se libera el enantiómero único. Aunque este proceso regala al menos la mitad de la materia prima, se desarrolla rápidamente, hace que el producto tenga una buena pureza química y óptica y es barato. Es un método popular y muchos medicamentos se preparan a través de un proceso de resolución racémica.

Como caso de estudio, uno de nuestros clientes se acercó a nosotros con una solicitud para desarrollar un método de resolución racémica para un candidato preclínico prometedor. Los ensayos iniciales mostraron que el enantiómero S presentaba mejor actividad que el R. Quiralidad provino de una fracción dimetilamino introducida por medio de una reducción aminativa de una cetona. Se nos proporcionaron los detalles de una ruta sencilla en dos pasos, teniendo en cuenta que también se suministró el bloque de construcción necesario para el acoplamiento. Se estaba desarrollando un método para la síntesis enantioselectiva del compuesto, pero para cubrir las reclamaciones de propiedad intelectual y permitir un suministro más rápido de lotes más grandes de compuesto enantioméricamente puro para los próximos ensayos, se requería una resolución racémica clásica. Aplicamos principios de Diseño de Experimentos (DoE), técnicas de paralelización y habilidades analíticas al problema y ofrecemos a nuestro cliente en ocho semanas no una, sino dos soluciones, con una gama más amplia de condiciones para tomar una decisión.

Como conclusión, cada alternativa tiene sus ventajas y desventajas. No solo se debe tener en cuenta el costo, sino también la presión de tiempo, la viabilidad tecnológica y la cobertura de importantes problemas de propiedad intelectual cuando el producto se enfrenta a las fases regulatorias.

(1) Escitalopram (Lexapro/Cipralex) es el único enantiómero de Citalopram (Celexa/Cipramil).

(2) Esomeprazol (Nexium) es el enantiómero único de Omeprazol (un genérico ahora).

(3) FDA: Desarrollo de nuevos Medicamentos Estereoisoméricos (consulte el sitio de la FDA)

(4) Drug and Therapeutics Bulletin 2006, 44, págs. 73 a 77. (5) Fabricado por Lundbeck utilizando Cromatografía de Lecho Móvil Simulada.