Medicina experimental y Terapéutica

Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) y la reumatoidartritis (AR) son enfermedades autoinmunes sistémicas que pueden atacar las células y tejidos del cuerpo, causando inflamación y daños en los tejidos. Los procesos y mecanismos de desarrollo de LES y AR no están bien establecidos. Debido a la similitud de los síntomas (1,2), el diagnóstico y el tratamiento diferenciales de estas dos enfermedades son desafiantes. Clínicamente, se pueden realizar pruebas de laboratorio utilizando varios marcadores séricos (3,4).

Se han observado ciertas diferencias en la patogénesis, los síntomas clínicos y los cambios en los autoanticuerpos entre LES y AR (5). Estos indican que los marcadores de suero son capaces de reflejar las diferencias entre las dos enfermedades en una amplia gama de aspectos. En el presente estudio, con el fin de ilustrar el papel de los marcadores séricos en el diagnóstico diferencial y la evaluación de la actividad de la enfermedad del LES y la AR, y para elaborar los diferentes mecanismos patogénicos, estudiamos los orificios de los complementos C3 y C4 y PCR, que están estrechamente asociados con la respuesta inflamatoria.

Materiales y métodos

Población de pacientes

Un total de 347 pacientes con LES y 382 pacientes con AR fueron seleccionados de entre los individuos tratados en el segundo Hospital afiliado de la Universidad Médica de Harbin (Harbin, China)entre 2009 y 2012. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado y cumplieron con los criterios del American College of Rheumatology de 1990 para la clasificación del lupus eritematoso sistémico (6,7). El estudio fue aprobado por el Consejo de Investigación Institucional de la Universidad Médica de Harbin. La adquisición de datos clínicos y la evaluación del diagnóstico y de la actividad de la enfermedad fueron realizadas por el mismo médico. El grupo de control estaba compuesto por 66 pacientes con eritema nodosumpático.

Actividad de la enfermedad y evaluación del curso

Las evaluaciones de la actividad de la enfermedad de LES se realizaron con el sistema de clasificación Índice de Actividad de la Enfermedad de Lupus Eritematoso Sistémico (SLEDAI). De acuerdo con los criterios de Gladmanet al (8), las clasificaciones fueron las siguientes: 0-9 para la actividad leve de los pacientes con LES, 10-14 para la actividad moderada de los pacientes con LES y ≥15 para la actividad grave de los pacientes con LES. Las evaluaciones de la actividad de la enfermedad de AR se realizaron con el sistema de clasificación DAS28 (9),que tiene las siguientes clasificaciones: <3,2 para actividad leve,3,2–5.1 para actividad moderada y > 5,1 para actividad grave. Sobre la base de la progresión de la enfermedad, se determinaron la fiebre y la fatiga como síntomas tempranos, el dolor articular y la erupción de mariposa como síntomas metafásicos y las úlceras bucales como síntomas tardíos.

Muestras de suero

Las muestras de suero se recogieron de los pacientes.C3, C4 y PCR se midieron mediante nefelometría mejorada con látex utilizando ensayos de alta sensibilidad en el analizador Behring (bn100nefelómetro; Dade Behring, Marburg, Alemania). La concentración de ofCRP fue normalmente inferior a 5 mg / l. Los rangos normales de los complementos C3 y C4 fueron de 0,9–1,8 g/l y 0,1-0,4 g/l, respectivamente.

Análisis estadístico

Utilizando SPSS 13.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EE.UU.), las diferencias en los niveles de complementos C3 y C4 y PCR entre los grupos se compararon con la prueba t de Student. La correlación de la actividad de la enfermedad con C3, C4 y PCR se analizó mediante análisis de correlación lineal. Los datos se presentan como media ± DE.Se consideró que P<0,05 indicaba un resultado estadísticamente significativo.

Resultados

Cambios en C3, C4 y PCR en LES y pacientes rapaces

A partir de los datos clínicos y títulos de marcadores séricos,observamos que los niveles de complementos C3 y C4 en pacientes con LES fueron inferiores a los de individuos normales y pacientes con AR (P< 0,05; Fig. 1A). El nivel de PRP en los pacientes con AR fue superior al del grupo de control y los pacientes con LES (P<0,05; Fig. 1B).

Diagnóstico diferencial de LES y AR con C3, C4 y PCR

Se recopilaron los datos clínicos de los pacientes de control, LES y AR, incluidos el sexo, la edad, la duración de la enfermedad, la clasificación de DAS28, la clasificación de SLEDAI, el complemento C3, el complemento C4 y la PCR(Tabla I). Se realizaron comparaciones entre pacientes con LES y AR con síntomas similares. Los resultados mostraron que en pacientes con LES y AR con fiebre y fatiga,no hubo diferencias significativas en los niveles de complementosc3 y C4 y PCR (P>0,05). Sin embargo, en los pacientes con LES con dolor de articulaciones, erupción de mariposa y úlcera oral, los niveles de complemento C3 y C4 se redujeron notablemente (P<0,05). En pacientes con AR con estos síntomas, hubo un aumento significativo de la PCR (P<0,05;Tabla II). Esto sugiere que cuando aparecen dolor en las articulaciones, erupción de mariposa y úlcera oral, los pacientes con reducciones en los niveles de complemento C3 y C4 y niveles de PCR inalterados pueden ser diagnosticados con LES. Por el contrario, los pacientes con niveles aumentados de PCR y sin cambios en los niveles de complemento C3 y C4 pueden ser diagnosticados con AR. Esto sugiere que aunque los complementos C3 y C4 y PCR no mostraron el diagnóstico diferencial de LES y AR con fiebre y fatiga, pueden ser útiles para el diagnóstico diferencial de LES y AR con dolor articular, erupción de mariposa y orulcera.

Tabla I. datos Clínicos del control, LES andRA pacientes.

Tabla II. Uso de C3, C4 y PCR para el diagnóstico diferencial de LES y AR.

Correlación de la actividad de la enfermedad con C3, C4 y PCR

Los pacientes con LES y AR se agruparon como leves, moderados y graves de acuerdo con la actividad de la enfermedad. Se analizaron las correlaciones de la actividad de la enfermedad y los cambios en los marcadores séricos. Los resultados mostraron que los títulos del complemento C3 y C4 se correlacionaron de forma negativa con la actividad de la enfermedad del LES (coeficiente de correlación r=-0,535 y -0,397 para C3 y C4, respectivamente,P<0,05; Fig. 2A y B). No se identificó correlación significativa entre el título de PCR y la actividad de la enfermedad de trineo (r=0,068, P>0.05; Fig. 2C). Sin embargo,el título de PCR se correlacionó de forma positiva con la actividad de la enfermedad de la AR (r=0,386, P<0,05; Fig. 3C). No se observó que los títulos del complemento C3 y C4 estuvieran correlacionados con la actividad de la enfermedad de AR (r=0,014 y 0,099 para C3 y C4, respectivamente, P>0,05;Fig. 3A y B). A medida que aumentaba la actividad de enfermedad del LES y la AR, disminuían los niveles de complemento C3 y C4 (P<0,05) y aumentaba el nivel de PCR, respectivamente(P<0,05; Tabla III).

Tabla III. Evaluación de C3, C4 y PCR en la actividad de la enfermedad de SLEand AR.

La predicción clínica de LES y AR con cambios en los marcadores séricos de C3, C4 y PCR

se analizó en pacientes con LES y RAPACES de acuerdo con los síntomas de los diferentes estadios (Tabla IV). Se demostró un mayor riesgo de dolor articular,erupción de mariposa y úlcera oral en pacientes con LES junto con la reducción del complemento C3, pero no C4 (P<0,05).La regulación al alza del complemento C4 y PCR aumentó el riesgo de dolor articular, erupción de mariposa y úlcera oral en pacientes con AR(P<0,05). Sin embargo, en los pacientes con LES, los niveles de C4 y PCR no cambiaron significativamente durante el curso de la enfermedad. Estos resultados sugieren que la regulación descendente del complemento C3 fue un signo de las etapas intermedia y tardía del LES, mientras que la regulación ascendente del complemento C4 y el CRP indicó las etapas media y tardía de la AR.

Tabla IV. Valor predictivo de C3, C4 y crppara la progresión de la enfermedad de LES y AR.

Discusión

El lupus y la artritis reumatoide son trastornos autoinmunes típicos. Dado que el 80% de los pacientes con LES y AR tienen fiebre y fatiga durante las primeras etapas, es difícil distinguir entre estos dos trastornos (10).Estudios previos (11,12) han demostrado que los marcadores sanguíneos pueden utilizarse como diagnóstico auxiliar de las dos enfermedades. Sin embargo, los marcadores no son específicos y su papel en el diagnóstico diferenciador, la predicción y la evaluación de la actividad de la enfermedad del LES y la RA no son bien conocidos. Además, rara vez se ha notificado el papel de los marcadores séricos en regiones y etnias diferentes (13). En el presente estudio, se analizó el papel de los complementos y de la PCR en el diagnóstico diferencial y la evaluación de la actividad de la enfermedad del LES y de la AR.

Los resultados mostraron que en la etapa temprana de la SLEand AR no hubo diferencias claras en los títulos de C3, C4 o PRC. Sin embargo, en las etapas media y tardía, los niveles de complemento C3 y C4 se redujeron significativamente en los pacientes con LES y los niveles de PCR aumentaron en los pacientes con AR. Esto sugiere que los complementos C3 y C4 y PCR no tienen importancia en el diagnóstico diferencial de LES y AR en las etapas tempranas. Esto puede estar asociado con la inflamación de la luz al comienzo de estas enfermedades. Sin embargo, en las fases intermedia y tardía, hubo reducciones significativas de los niveles de C3 y C4 de ejecución, pero no del nivel de PCR en pacientes con SL. Por el contrario, en los pacientes con AR el nivel de PCR se redujo marcadamente y no se observaron cambios en los niveles de complemento C3 y C4. La diferente patogénesis del LES y de la AR puede deberse a las diferencias en los marcadores séricos, aunque la inflamación es una complicación común del LES y de la AR. Por ejemplo, en pacientes con LES, la reducción de los niveles de complemento puede ser inducida por el aumento de la descarga de niños y la deposición del complejo inmunitario, mientras que en pacientes con AR, el nivel de PRP se incrementó gradualmente y se asoció positivamente con la inflamación. Estos cambios se ajustaron a las conclusiones anteriores (14).

Un estudio previo mostró que los complementos C3 y C4 se redujeron en individuos caucásicos con la actividad de la enfermedad ofRA (15). Sin embargo, solo el complementoc4 se asoció con LES en individuos de Taiwán (República China) (16). En el presente estudio, observamos que en el norte de China, los niveles de complemento C3 y C4 disminuyeron con la actividad de la enfermedad del LES, mientras que el nivel de PCR no se modificó significativamente. En pacientes con AR, los niveles de C3 y C4 del complemento tendieron a aumentar a medida que aumentaba la actividad de la enfermedad, pero no se observaron diferencias significativas.Aunque un estudio de pacientes con LES caucásicos mostró que los niveles de PCR aumentaron junto con las puntuaciones de SLEDAI (17), en el presente estudio no se detectaron cambios en el título de PCR en los pacientes con LES, aunque se observó un aumento en los pacientes con AR. Nuestros resultados muestran que las evaluaciones de la actividad y el progreso de LES y AR en el norte de China pueden ser facilitadas por la medición de los complementos C3 y C4 y PCR. Además, estos datos sugieren que la etnicidad afecta los roles de C3, C4 y PCR en el diagnóstico diferencial de LES y AR.

La mayoría de los pacientes con LES y AR presentan síntomas de fiebre y fatiga durante las primeras etapas de la enfermedad.Con el progreso de la enfermedad, los pacientes presentan dolor en las articulaciones y sarpullido de mariposa. Finalmente, aparecen trastornos de microcirculación y orálculos (18). Sobre la base del proceso de la enfermedad, caracterizamos la fiebre y la fatiga como síntomas tempranos, el dolor articular y la erupción de mariposa como síntomas metafásicos y la úlcera bucal como síntomas de fase tardía. Este método de clasificación se ajustó a los síntomas clínicos de la mayoría de los pacientes. Dado que este método de clasificación puede reflejar la dinámica de la enfermedad, lo aplicamos para evaluar el papel de los seromarcadores en la predicción y evaluación de la enfermedad. En un estudio previo, se observó que los niveles de complemento C3 y C4 disminuyeron en pacientes con LES con dolor articular, erupción de mariposa y orálculos. Sin embargo, no se detectaron cambios marcados en los niveles de PCR durante esta fase (10). En pacientes rapaces, la vía clásica del sistema del complemento juega un papel importante en la inflamación; esta vía puede ser activada por el PRC (19). En un estudio en el que los pacientes rapaces fueron tratados con anticuerpos anti-TNF-α, los niveles del sistema del complemento no se redujeron con PCR en algunos pacientes. Esto sugiere que la activación del sistema de complemento no está regulada únicamente por el PRP (20). En nuestro estudio, los niveles de C3 de ejecución reducida se correlacionaron significativamente con los síntomas de LES en etapas medias y tardías, pero no con la AR. En comparación con la etapa temprana, el aumento del complemento C4 y PCR se correlacionó con los síntomas de la AR en etapas medias y tardías, pero no con el LES. El aumento de los niveles de complemento C4 y PCR se correlacionó con los síntomas en estadio medio y tardío de la AR, pero no con el LES. Estos hallazgos son diferentes de los de estudios previos. La progresión de la enfermedad y los antecedentes genéticos de los pacientes pueden haber sido diferentes. Nuestro estudio demostró que C3, C4 y PCR son importantes para el diagnóstico diferencial y la predicción de los síntomas clínicos de LES y AR.

Aunque existen ciertas diferencias en el rol de los complementos C3 y C4 y PCR en el diagnóstico diferencial de LES y AR (21,22), nuestros resultados revelaron que en los pacientes con LES y AR del norte de China, C3, C4 y PCR pueden utilizarse para el diagnóstico diferencial, la predicción de síntomas y la evaluación del progreso de la enfermedad. Además, estos resultados demostraron que la reducción del complemento debe ser causada por depósitos de complejos inmunes, que contribuyeron a la patogénesis del LES. Por contraste, la AR fue causada principalmente por factores inflamatorios secretados por células T después de cambios en los autoantígenos. Estos resultados indican que diferentes vías inflamatorias pueden mediar en los patógenos y el desarrollo de LES y AR. Aunque había ciertas semejanzas en los síntomas, el curso de la enfermedad y los marcadores séricos de la enfermedad y la AR, se detectaron cambios heterogéneos en los factores inflamatorios. La naturaleza de la enfermedad difiere entre el SLEANDR.

Agradecimientos

Este estudio fue apoyado por subvenciones de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (NSFC;2006AA02Z4B1, J0730858, J0830834).