Metilfenidato de OROS (Concerta) para el tratamiento de niños y adultos con TDAH

Introducción

La División de Servicios Farmacéuticos (PSD) solicitó una actualización de la revisión de la Iniciativa Terapéutica de 2006 de Concerta (OROS MPH) para el tratamiento de niños y adultos con TDAH. El informe de 2006 incluyó una revisión sistemática en niños y adolescentes con TDAH. La reciente presentación incluye nueva información adicional en niños y adolescentes y también una nueva indicación adicional para el tratamiento de pacientes adultos con TDAH.

Droga

El metilfenidato de OROS es un estimulante del sistema nervioso central y una sustancia controlada según el Anexo II. La tecnología de administración de OROS proporciona una mezcla de liberación inmediata y retardada. En 1 hora, las concentraciones plasmáticas de MPH alcanzan una meseta inicial, seguida de un aumento gradual durante las siguientes 5 a 9 horas. La dosis recomendada es de 18 a 54 mg una vez al día por la mañana. La dosis máxima recomendada para niños y adolescentes es de 54 mg/día y para adultos, de 72 mg/día.

TDAH

El TDAH generalmente comienza en la primera infancia y puede persistir hasta la edad adulta, aunque hay una disminución de los síntomas dependiente de la edad. El diagnóstico es más común en los niños que en las niñas. Una serie de genes están implicados en la patogénesis, así como en la adversidad psicosocial. Las afecciones comórbidas incluyen trastorno de oposición desafiante / trastorno de conducta, trastornos de ansiedad, trastornos afectivos y trastornos de aprendizaje, que pueden influir tanto en el diagnóstico como en la respuesta al tratamiento.

Los estándares actuales de tratamiento

La terapia farmacológica debe integrarse en un programa que incluya la modificación ambiental y del comportamiento. Los síntomas objetivo son individualizados, así como la dosis óptima y el intervalo de dosis. Los medicamentos incluyen metilfenidato, anfetamina y atomoxetina.

Preguntas de investigación

1. En ensayos controlados aleatorizados doble ciego, ¿OROS-MPH proporciona una ventaja terapéutica significativa en términos de mortalidad o morbilidad, desarrollo a largo plazo y comportamiento a corto plazo (p. ej. resultados académicos o de rendimiento laboral) en comparación con otros medicamentos aprobados en el tratamiento del TDAH en pacientes de 6 años o más, incluidos los adultos (de 19 a 65 años de edad)?
2. ¿Hay alguna evidencia nueva que evalúe la eficacia y seguridad a largo plazo de Concerta?
3. ¿Hay datos que evalúen el potencial de abuso y/o desviación de Concerta en comparación con otras formulaciones de metilfenidato?

Principios de evaluación: Los ensayos incluidos son ensayos controlados aleatorios doble ciego (ECA) en pacientes de 6 años o más diagnosticados con TDAH y que comparan la formulación de OROS de metilfenidato con otras formulaciones de acción larga o corta de MPH u otra terapia estándar (anfetamina o atomoxetina) disponible en Canadá.

Las formulaciones de metilfenidato disponibles en Canadá son tabletas de acción corta o de “liberación inmediata”: Ritalin y los genéricos: PMS-metilfenidato y Apo-metilfenidato; tabletas de liberación sostenida: Ritalin SR; cápsulas de liberación controlada: Bifentina. Los preparados de anfetamina disponibles en el Canadá son tabletas de acción corta o de “liberación inmediata”: Dexedrina; esponjas de liberación sostenida: Cápsula de dexedrina; y cápsulas de dextroanfetamina de liberación prolongada: Adderall XR. Strattera (atomoxetina) es un estimulante de acción prolongada, no estimulante.

La ventaja terapéutica se evaluará de acuerdo con la siguiente jerarquía de resultados de salud: mortalidad por cualquier causa; eventos adversos graves (SAEs); resultados de desarrollo a largo plazo( por ejemplo, rendimiento académico); retiros debido a eventos adversos (WDAEs); resultados conductuales y académicos o de desempeño laboral a corto plazo utilizando criterios publicados y validados; calidad de vida (CV) medida por índices validados; acontecimientos adversos (incluyendo supresión del apetito, pérdida de peso, insomnio, síntomas neuropsiquiátricos).

Estrategia de búsqueda y hallazgos: Se realizaron búsquedas en Medline (1966-24 de octubre de 2008), EMBASE (1988-24 de octubre de 2008), La Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas y el Registro Central Cochrane de Estudios Clínicos (hasta el 24 de octubre de 2008) para identificar ensayos relevantes.

Resultados

11 ECA doble ciego cumplieron los criterios de inclusión, de los cuales 8 ECA fueron en niños y adolescentes y 3 en adultos.

Descripción general de los ECA en niños (6-12 años)

Publicación y duración del ensayo	Diseño del ensayo	Pacientes	Intervenciones
Wolraich 2001 28 días	Multicéntrico, doble ciego, grupo paralelo Aula de laboratorio y aula habitual	Respondedores de MPH iv de TDAH DSM N = 312	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo
Pelham 2001 3 semanas Cada tratamiento 7 días	Doble ciego, cruce de 3 vías ensayo Laboratorio y aula habitual	Respondedores de MPH iv de TDAH DSM N = 70	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo
Swanson 2003 3 semanas Cada tratamiento 7 días	Ensayo cruzado doble ciego de 3 vías Laboratorio y aula habitual	Respondedores de HPM iv de TDAH DSM N = 64	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo

Descripción general de los ECA en niños y adolescentes (6-16 años)

Publicación de ensayos y duración	Diseño del ensayo	Pacientes	Intervenciones
Stein 2003 4 semanas Cada tratamiento 7 días	Titulación forzada cruzada Entorno ambulatorio (no un laboratorio en el aula) Los maestros evaluaron la respuesta a la medicación en la escuela	TDAH DSM IV 5yr 11mo a 16 = 47	OROS MPH 18-54 mg Placebo
Newcorn 2008 6 semanas (fase 1) + 6 semanas DB, grupo de tratamiento único (fase 2)	No inferioridad Doble ciego estudio Entorno ambulatorio (no un laboratorio en el aula)	TDAH criterios DSM-IV y confirmado por K-SADS-PL N =516	O-MPH (18 a 54 mg) ATX (0,8 a 1.8 mg/kg/día) Placebo

Descripción general de los ECA en adolescentes (13-18 años)

Publicación y duración del ensayo	Diseño del ensayo	Pacientes	Intervenciones
Wilens 2006 Fase de ECA DB de 2 semanas	Grupo paralelo, controlado con placebo Entorno habitual	TDAH DSM IV 13-18 años Respondedores de HPM N = 220	OROS MPH 18-72 mg Placebo

Descripción general de los ECA en adultos (de 18 a 65 años)

Publicación y duración del ensayo	Diseño del ensayo	Pacientes	Intervenciones
Biederman 2006 6 semanas	Doble ciego, grupo paralelo Entorno habitual	TDAH DSM IV 19-60 años N = 149	OROS MPH 36-72 mg Placebo
Reimherr 2007 4 semanas, cruzado, luego 4 semanas	Estudio doble ciego, multicéntrico, cruzado Entorno ambulatorio	Adultos de 18 a 65 años con TDAH según los criterios de DSM-IV-TR N = 43	OROS MPH (18 mg, hasta un max. dosis de 90 mg una vez al día) Ajuste de dosis de 9 mg cada 2 a 3 días en función de la respuesta & tolerabilidad
Período de lavado Medori 2008 de hasta 4 semanas al inicio del estudio seguido de 5 semanas de tratamiento con DB	Estudio doble ciego, multicéntrico, de rango de dosis Entorno ambulatorio	Adultos de 18 a 65 años con TDAH según los criterios DSM-IV y confirmado por la entrevista de diagnóstico de TDAH para adultos de Conners N=401	OROS MPH en 3 dosis fijas: 18, 36 ó 72 mg Placebo

Niños (6-12 años)

Se identificaron cinco ECA DB. Tres ensayos compararon la MPH de OROS con una MPH de IR un comparador activo disponible en Canadá. Dos ECA compararon la MPH de OROS con el CD Metadate y el parche MPH que no están disponibles en Canadá.

Los tres ECA incluidos para evaluación crítica incluyeron respondedores conocidos a MPH (N = 446) y compararon MPH de OROS de 18 a 54 mg una vez al día con MPH de RI tid o placebo durante 1 a 4 semanas (Wolraich 2001, Pelham 2001 y Swanson 2003). En resumen, la HPM de OROS no proporcionó ninguna ventaja o desventaja terapéutica significativa en comparación con la HPM de RI.

Niños y adolescentes (6-16 años)

Se identificaron dos ECA DB, de los cuales un ensayo Stein 2003 no incluyó un grupo de tratamiento activo.

Newcorn 2008 aleatorizó a 516 participantes que eran naïve a estimulantes o respondían a estimulantes y comparó OROS MPH con atomoxetina durante un período de 6 semanas. El estudio fue potenciado (90%) para declarar un margen de no inferioridad de hasta el 15% en las tasas de respuesta en el TDAH RS entre los grupos de tratamiento de MPH de OROS y ATX. El resultado primario “Respuesta” se definió como una disminución del 40% o más con respecto al valor basal en la puntuación de la Escala de Calificación total del TDAH en la semana 6. OROS-MPH mostró una mejora significativa en la tasa de respuesta en comparación con Atomoxetina (56% vs.45%, p = 0,02, ARR =11%, NNT = 9). Hay un sesgo a favor de la HPM porque este ensayo excluyó a los sujetos con mayor riesgo de respuesta deficiente o tolerabilidad con metilfenidato. Se notificaron mejorías estadísticamente significativas en la puntuación media de TDAH-RS-IV de 2,5 puntos , la puntuación CPRS-R de 2,4 puntos y la puntuación CGI-S de 0.3 puntos y puntuación de calidad de vida utilizando el Cuestionario de Salud Infantil por 2,4 puntos (el rango de puntuación CHQ es de 0 a 100 en 11 dominios de salud) en comparación con atomoxetina. Se desconoce la importancia clínica de estos cambios estadísticamente significativos. La incidencia de cualquier notificación de insomnio aumentó significativamente en el grupo de OROS MPH en comparación con atomoxetina (ARI=6%, NNH=17), y la somnolencia se redujo significativamente (ARR=4%, NNT=25).

Adolescentes (13-18 años)

No se identificaron ECA comparadores activos. Un ECA de grupo paralelo de DB (Wilens 2006) aleatorizó a 220 pacientes con respuesta a MPH a 2 semanas de tratamiento de DB con MPH de OROS vs.placebo después de una fase abierta de ajuste de dosis de 4 semanas.

Adultos (18 a 65 años)

No se identificaron ECA con DB comparando la MPH de OROS con otras formulaciones de MPH u otros comparadores activos en pacientes adultos con TDAH. 3 ECA DB en 593 pacientes adultos con TDAH diagnosticados con criterios DSM-IV compararon la HMP de OROS con placebo durante un período de 4 a 6 semanas. Los tres ensayos informaron mejorías estadísticamente significativas en los puntajes del TDAH en comparación con el placebo, cuya importancia clínica se desconoce. Hubo un aumento significativo de varios efectos adversos frente al placebo. Se notificaron retiradas debido a eventos adversos en 2 de los 3 ensayos y aumentaron significativamente en OROS MPH 18 a 72 mg versus placebo

Problemas de evaluación crítica de ensayos comparadores activos

En ensayos en niños de 6 a 16 años que compararon OROS MPH vs. La HPM de RI tuvo un tamaño de muestra pequeño, fue de corta duración (de 1 a 4 semanas) e incluyó respondedores de HPM. Además, el alto desgaste en el ensayo de 4 semanas de duración limita la interpretación de la eficacia y los efectos adversos. En el único otro ensayo comparador activo en niños y adolescentes que comparó la HPM de OROS con la atomoxetina, el aumento significativo en la tasa de respuesta en la puntuación total de TDAH-RS puede deberse a un sesgo a favor de la HPM introducida al excluir a los sujetos con mayor riesgo de respuesta deficiente o tolerabilidad al metilfenidato. Se desconoce la significación clínica del cambio medio estadísticamente significativo en el TDAH-RS-IV en 2,5 puntos, en la puntuación CPRS-R en 2,4 puntos y en la puntuación CGI-S en 0,3 puntos. entre el 16% y el 23% de los pacientes se retiraron de la primera fase del estudio.

En todos los ECA que cumplen los criterios de inclusión, dado que la capa externa de Concerta no se disuelve a medida que se mueve a través del tracto gastrointestinal y se excreta en las heces, esto podría afectar la validez del cegamiento para el paciente y, posiblemente, para el médico.

“¿Hay alguna evidencia nueva que evalúe la eficacia y seguridad a largo plazo de Concerta?”

Dos ensayos abiertos a largo plazo en niños y adolescentes de 6 a 16 años de edad mostraron un aumento de la incidencia de algunos acontecimientos adversos con HPM de OROS. Solo el 53% de los pacientes (n=56) completaron el estudio de 12 meses (Hoare 2005). En el estudio de 24 meses de duración (Wilens 2005), el 69% (n=282) de los pacientes notificaron acontecimientos adversos posiblemente o probablemente relacionados con la HPM de OROS, el más frecuente de los cuales fue cefalea en el 30% de los pacientes (n=123). Los tics fueron la principal causa de interrupción temprana del estudio y se notificaron en el 10% de los pacientes. (n=40).

Un estudio observacional (Stein 2003) notificó cefalea (11%), insomnio (6,6%) y nerviosismo (5,1%) como acontecimientos adversos emergentes en adultos con TDAH tratados con metilfenidato. Solo el 60% de los adultos fueron seguidos hasta los 9 meses.

Una pequeña revisión retrospectiva de 11 adultos con narcolepsia que habían estado tomando dosis altas de metilfenidato (> 100 mg al día) durante 5 años o más, notificaron síntomas psicóticos (1 sujeto), alucinaciones y delirios persecutorios (1 sujeto) y alucinaciones hipnogógicas (1 sujeto). Seis de los sujetos cumplieron los criterios del DSM-III – R para distimia o depresión mayor. La contribución de las comorbilidades a los eventos reportados no estaba clara en la revisión de Godfrey.

Una revisión sistemática (Godfrey 2008) documentó la escasez de información publicada sobre la seguridad a largo plazo del uso de metilfenidato en adultos con TDAH fue revisada, criticada y resumida. Incluyó informes de 881 adultos en 26 ensayos controlados con placebo. Aunque no se notificaron efectos adversos graves (potencialmente mortales o irreversibles), los ensayos incluidos tienen limitaciones obvias y no se evaluó el riesgo de sesgo. La mayor limitación para evaluar la seguridad fue la duración de los estudios incluidos. Diecisiete de los ensayos fueron de entre 3 y 6 semanas, siendo el más largo de 12 semanas. Godfrey concluyó que se ha identificado poca información sobre la seguridad a largo plazo, pero que el número de eventos adversos graves notificados a las autoridades reguladoras ha sido bajo.

“¿Hay datos que evalúen el potencial de abuso y / o desviación de Concerta en comparación con otras formulaciones de metilfenidato?”

La dependencia farmacológica de un medicamento se desarrolla como resultado de una exposición relativamente continua. Por lo tanto, si bien una formulación de acción prolongada puede ser potencialmente menos propensa a inducir euforia dependiente de la concentración o dependiente de la velocidad de concentración, no se debe esperar que produzca menos dependencia que su contraparte de acción más corta.

No se puede esperar que la formulación de OROS de metilfenidato elimine la capacidad de los receptores de recetas para abusar de la droga con fines no médicos. La prevalencia real de abuso y/o dependencia en comparación con el metilfenidato de IR no puede determinarse a partir de ensayos clínicos controlados ni de las propiedades farmacocinéticas de las dos formulaciones cuando se utilizan según lo previsto bajo prescripción médica.

Es posible que haya menos desviación y abuso de drogas en comparación con la MPH de acción corta o la dextroanfetamina (dosificada dos o tres veces al día), ya que la cubierta exterior de Concerta es impenetrable para masticar e incluso si se rompe la formulación, el contenido interno es una sustancia similar a una pasta, por lo que es menos adecuada para la administración intranasal.

Conclusiones

Niños y adolescentes

1. No hay DB, ECA de más de 6 semanas que evalúen la HPM de OROS en el TDAH en niños o adolescentes.
2. No hay ECA DB que comparen OROS MPH con otros psicoestimulantes de acción prolongada disponibles en Canadá (por ejemplo, Ritalin SR, Adderall XR).
3. Tres ECA DB de 7 a 28 días, en niños de 6 a 12 años que son respondedores conocidos de HPM encontraron que la HPM OROS tenía una eficacia y un daño similares en comparación con la HPM IR. Sin embargo, ni las conclusiones de beneficio o daño se consideran válidas debido a la notificación incompleta de los participantes del ensayo de todos los grupos de tratamiento, en particular del placebo.
4. No hay ensayos controlados aleatorizados, doble ciego, con comparador activo en adolescentes.
5. Un DBRC incluyó a 516 niños y adolescentes que no habían recibido tratamiento previo con estimulantes o que respondían a estimulantes y comparó OROS MPH (18 a 54 mg) con atomoxetina (0,8 a 1,8 mg/kg/día) o placebo. El resultado primario “Respuesta” se definió como una disminución del 40% o más con respecto al valor basal en la puntuación de la Escala de Calificación total del TDAH en la semana 6. OROS-MPH mostró una mejora significativa en la tasa de respuesta en comparación con Atomoxetina (56% vs.45%, p = 0,02, ARR =11%, NNT = 9). Hay un sesgo a favor de la HPM porque este ensayo excluyó a los sujetos con mayor riesgo de respuesta deficiente o tolerabilidad con metilfenidato. Este ensayo también reportó una mejora estadísticamente significativa en las puntuaciones medias de varias puntuaciones de calificación de TDAH en comparación con la atomoxetina.se desconoce la importancia clínica de estos cambios. La incidencia de cualquier notificación de insomnio aumentó significativamente en el grupo de OROS MPH en comparación con atomoxetina (ARI=6%, NNH=17), y la somnolencia se redujo significativamente (ARR=4%, NNT=25).

Adultos

Los ensayos controlados aleatorizados Doble ciego no comparan OROS MPH con IR MPH ni con otros psicoestimulantes de acción prolongada disponibles en Canadá (por ejemplo, Ritalin SR, Adderall XR).

En general

1. Estos estudios no son adecuados para evaluar el impacto de la terapia en el desarrollo infantil, la capacidad funcional de los adultos o las reacciones adversas graves.
2. Una revisión sistemática (Godfrey 2008) documentó la escasez de información publicada sobre la seguridad a largo plazo del uso de metilfenidato en adultos y concluyó que se ha identificado poca información sobre la seguridad a largo plazo, pero que el número de acontecimientos adversos graves notificados a las autoridades reguladoras ha sido bajo.
3. No se puede esperar que la formulación de OROS de metilfenidato elimine la capacidad de los receptores de recetas para abusar de la droga con fines no médicos. La prevalencia real de abuso y/o dependencia en comparación con el metilfenidato de IR no puede determinarse a partir de ensayos clínicos controlados ni de las propiedades farmacocinéticas de las dos formulaciones cuando se utilizan según lo previsto bajo prescripción médica. Posiblemente hay menos desviación y abuso de drogas en comparación con la MPH de acción corta o la dextroanfetamina, ya que la cubierta exterior de Concerta es impenetrable para masticar e incluso si se rompe la formulación, el contenido interno es una sustancia similar a una pasta, por lo que es menos adecuada para la administración intranasal.
4. Se requieren estudios de mayor duración para obtener una mejor apreciación de la eficacia y la seguridad y para evaluar el impacto de la ventaja de conveniencia de un único programa de administración diaria.

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