Mirando más allá del audiograma en ototoxicidad asociada con quimioterapia basada en platino
Si bien hay muchos estudios que informan ototoxicidad asociada con quimioterapia basada en platino, la literatura se caracteriza por tamaños de muestra pequeños, medidas basales inadecuadas y notificación no estándar de medidas audiométricas. La prevalencia de ototoxicidad basada en platino en adultos reportada en la literatura es de aproximadamente 50-80% y 60-90% en niños . Una alta variabilidad interindividual en la incidencia y gravedad de la pérdida de audición puede explicarse potencialmente por las diferencias en la farmacocinética y la farmacodinámica de ciertos medicamentos , incluidos los factores de susceptibilidad individuales, como la genética, y otras afecciones comórbidas, como las enfermedades renales . Algunas investigaciones clínicas traslacionales emergentes indican que el genotipado de pacientes antes de la quimioterapia podría ayudar a predecir la ototoxicidad relacionada con el cisplatino al decidir los regímenes de tratamiento . La gravedad de la pérdida de audición asociada con la quimioterapia a base de platino en cada individuo parece ser dependiente de la dosis y acumulativa .
En esta revisión, argumentamos que la prevalencia de pérdida de audición asociada con la quimioterapia a base de platino solo puede determinarse de forma sólida mediante el uso consistente y apropiado de medidas de audición en un marco estricto pre, post y a largo plazo. Además, sostenemos que el audiograma estándar, una medida del umbral de detección de tonos puros en silencio, no es una medida suficiente de la audición en el mundo real. El uso de audiograma extendido de alta frecuencia (HFA) (10-16 kHz) facilita la detección temprana de la pérdida de audición ototóxica al inicio. También se deben utilizar medidas de comprensión del habla, tanto en silencio como en ruido. Además, discutimos que el tratamiento de la ototoxicidad como sinónimo de pérdida de audición excluye los problemas prevalentes de tinnitus y/o desequilibrio encontrados en esta población. Por último, aunque las medidas de autoinforme de la discapacidad auditiva o vestibular son herramientas imperfectas, deben aplicarse en estudios de ototoxicidad inducida por platino para determinar el impacto de la ototoxicidad.
Monitoreo de la pérdida auditiva ototóxica
La pérdida auditiva causada por medicamentos ototóxicos tiene un patrón relativamente predecible, ya que inicialmente daña preferentemente las células ciliadas externas en el giro basal de la cóclea y luego progresa al giro apical . Por lo tanto, las características clásicas de la pérdida de audición inducida por fármacos son la pérdida de audición neurosensorial bilateralmente simétrica que afecta a altas frecuencias , generalmente superiores a 8 kHz, que son componentes clave de la discriminación del habla en el ruido de fondo y la percepción musical. El daño coclear a menudo progresa sin ser detectado hasta que se hace evidente un problema sustancial de comunicación auditiva que sugiere una disminución de la audición en las frecuencias del rango del habla.
La audiometría de tono puro convencional (PTA) sigue siendo el pilar para la identificación y categorización de la discapacidad auditiva en muchos sistemas de clasificación de ototoxicidad . Una PTA puede ser todas las pruebas que los pacientes sometidos a quimioterapia pueden tolerar, y esto puede ser especialmente cierto en la población pediátrica . En algunos niños más pequeños, las emisiones otoacústicas pueden presentar una oportunidad para evaluar la salud coclear de una manera específica para el oído y la frecuencia . Las evaluaciones audiológicas de ototoxicidad pueden diferir de las evaluaciones auditivas estándar en la prioridad de las frecuencias y la secuencia de las pruebas . La audiometría de alta frecuencia (HFA) es una herramienta más sensible en la identificación temprana de cambios ototóxicos que la PTA estándar . Sin embargo, el AFH requiere instrumentación específica y tiempo de prueba adicional y, en la práctica, un cambio en la audición superior a 8 kHz generalmente no afecta la continuación del régimen de tratamiento. Los estudios han revelado la capacidad de detectar el daño coclear temprano inducido por medicamentos a través de un rango de frecuencia de pruebas conductuales limitado, llamado rango sensible de ototoxicidad (SRO) . El SRO es un procedimiento de cribado de tonos puros en el que se monitoriza un rango individualizado de frecuencias de una octava en el límite de alta frecuencia de la audición. El SRO se define como la frecuencia más alta con un umbral ≤ 100 dB seguido de seis frecuencias consecutivas más bajas en pasos de 1/6 octava; por lo tanto, es único para la configuración audiométrica de cada individuo. Las pruebas de estas siete frecuencias identifican aproximadamente el 90% de los desplazamientos auditivos ototóxicos iniciales . El procedimiento SRO es una técnica sensible y eficiente en el tiempo. Identificar el SRO es relativamente rápido mientras se mantiene la sensibilidad en comparación con el PTA y el HFA, y se puede evaluar utilizando un audiómetro extendido de alta frecuencia .
Clínicamente, la ototoxicidad se diagnostica comparando el estado funcional antes y después de la administración de medicamentos ototóxicos; por lo tanto, la evaluación basal es esencial. Esto evita el diagnóstico inexacto de la pérdida auditiva ototóxica iatrogénica causada en realidad por una discapacidad auditiva previa al tratamiento de quimioterapia, como la presbiacusia o la pérdida auditiva inducida por ruido. Esto es particularmente importante en la población adulta, ya que esas afecciones comparten resultados audiométricos similares a los causados por medicamentos ototóxicos. La obtención de evaluaciones auditivas previas y posteriores al tratamiento también apoya la investigación básica y clínica sobre medicamentos o intervenciones que pueden neutralizar la ototoxicidad sin interferir con la eficacia de las capacidades antineoplásicas de la quimioterapia. El estado auditivo preexistente en combinación con la dosis acumulada de cisplatino puede ser útil para predecir el grado de pérdida auditiva ototóxica . Una herramienta que ayude a realizar predicciones relativamente precisas sobre la posible reducción de la audición antes del tratamiento de quimioterapia sería valiosa para el asesoramiento previo al tratamiento y la planificación del tratamiento oncológico.
La pérdida de audición inducida por fármacos es generalmente irreversible y se produce de forma acumulativa y relacionada con la dosis . En consecuencia, un programa de monitoreo regular es crucial para la detección temprana de ototoxicidad, que proporciona información útil para minimizar la pérdida de audición irreversible, así como intervenciones oportunas. La discapacidad auditiva después de la administración de compuestos a base de platino también puede ser progresiva durante años después de la interrupción de la medicación , lo que significa que la pérdida auditiva no solo puede ser evidente en pacientes que mantuvieron ototoxicidad durante el tratamiento. Además, la evidencia reciente muestra que el platino se retiene indefinidamente en pacientes tratados con cisplatino . Por lo tanto, la vigilancia a largo plazo es necesaria debido a la posibilidad de pérdida de audición progresiva o de aparición tardía. La Asociación Americana del Habla, el Lenguaje y la Audición (ASHA, por sus siglas en inglés) recomienda que las evaluaciones se realicen en 1 y 3 meses después de la interrupción de la terapia ototóxica . Una guía reciente basada en la evidencia sobre el monitoreo de ototoxicidad en adolescentes y adultos jóvenes propuso una audiometría continua de 5 años .
El uso de diferentes criterios y sistemas de clasificación para la ototoxicidad ha hecho que el análisis de los datos publicados sea difícil de interpretar y ha contribuido en parte a la variabilidad en la notificación de la prevalencia de la pérdida de audición inducida por fármacos en toda la bibliografía . Por lo tanto, la uniformidad de los sistemas de clasificación es esencial para comparar los resultados tanto en la práctica clínica como en los entornos de ensayo. Un artículo de revisión reciente resumió numerosos sistemas de clasificación desarrollados y utilizados para clasificar la cocleotoxicidad utilizando diferentes criterios audiométricos . Por ejemplo, los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés) son ampliamente aceptados entre la comunidad de investigadores oncológicos como la escala de clasificación estándar para eventos adversos en ensayos clínicos. Los resultados audiométricos se clasifican (1-4) de acuerdo con el cambio de umbral, el número de frecuencias afectadas y la indicación de intervención. Sin embargo, las versiones 4 (2010) y 5 (2017) del CTCAE no encapsulan completamente la diferencia funcional en las dificultades experimentadas entre un cambio en el umbral a partir de diferentes líneas de base .
Toda la información disponible enfatiza la importancia de una medición auditiva coherente y adecuada antes, durante y después de la quimioterapia para determinar la incidencia y prevalencia de la discapacidad auditiva relacionada con la quimioterapia a base de platino. Sin embargo, estos programas de monitoreo no se implementan de manera rutinaria a pesar de la existencia de guías clínicas y recomendaciones para la vigilancia de la ototoxicidad .
Las medidas de umbral de audición son insuficientes: se necesitan medidas de discriminación
Una queja expresada por personas con discapacidad auditiva es de dificultades auditivas en entornos ruidosos , aunque, a veces, la pérdida de audición no se detecta con pruebas auditivas de rutina . La PTA, que mide el umbral de detección de tonos de frecuencia variable en condiciones silenciosas, es un indicador deficiente del reconocimiento de voz en la capacidad de ruido, por lo que puede no reflejar el estado dinámico de la audición en el mundo real ni predecir la discapacidad producida por la pérdida de audición .
Las habilidades de discriminación del habla pueden verse afectadas, así como la detección de umbrales auditivos después de recibir quimioterapia con platino . La audición en las pruebas de ruido no se utiliza comúnmente en los programas de monitoreo de ototoxicidad , por lo que los desafíos en la discriminación auditiva y la inteligibilidad del habla no se evalúan de forma rutinaria. Proponemos que la evaluación de la percepción auditiva en presencia de ruido, además de la audición en condiciones silenciosas, agregará información valiosa en la evaluación auditiva integral y ayudará con el plan de rehabilitación auditiva y, por lo tanto, debe implementarse en la práctica clínica. Ejemplos de pruebas de voz en ruido clínicamente viables que se administran rápidamente son la prueba de Palabras en Ruido (WIN) y la Prueba de Voz en Ruido Rápida (QuickSIN).
Tinnitus
El tinnitus es una percepción subjetiva del sonido, por ejemplo, silbidos , silbidos o zumbidos, sin una fuente externa y que puede tener un impacto negativo significativo en el estado psicológico y la calidad de vida . El tinnitus es más frecuente en pacientes con pérdida de audición en comparación con las poblaciones auditivas normales . En cuanto a la ototoxicidad, en una serie de pacientes adultos tratados con cisplatino, el 59% experimentó tinnitus, mientras que el 18% solo presentó pérdida de audición y el 23% presentó ambos síntomas . Frisina et al. aproximadamente el 40% de los sobrevivientes de cáncer de testículo que recibieron cisplatino se quejaron de tinnitus, que se correlacionó significativamente con la reducción de la audición. Por otro lado, Arora et al. reveló que 6 de 57 (10,5%) pacientes tenían tinnitus, independientemente de la dosis de cisplatino, y ninguno de ellos se había quejado de pérdida auditiva subjetiva. Un estudio reciente evaluó la ototoxicidad a largo plazo en pacientes pediátricos que recibieron quimioterapia y/o radioterapia a base de platino, informó que el 66,7% de los pacientes informaron tinnitus, aunque es posible que tengan una audición normal detectada por audiometría estándar . La prevalencia del tinnitus asociado con ototoxicidad inducida por platino no está clara en la literatura debido a la escasa investigación en esta área, pero es probable que no se notifique y se aprecie lo suficiente .
Síntomas vestibulares
Los efectos vestibulares asociados con la quimioterapia a base de platino se describen con menos frecuencia en la literatura en comparación con los síntomas auditivos, pero pueden ser debilitantes . La disfunción vestibular puede desencadenar un deterioro de la calidad de vida, que incluye deterioro físico que interfiere con la conducción, el uso de bicicletas y otras actividades que implican un buen equilibrio, así como síntomas psicológicos . Más del 50% de los sujetos con mareos informan de una reducción de la eficiencia en el trabajo, el 27% cambió de trabajo, el 21% abandonó el trabajo y los pacientes informan de otros impactos considerables en la vida personal y social .
Los medicamentos ototóxicos generalmente se administran sistémicamente y, por lo tanto, afectan a ambos oídos simultáneamente. La pérdida vestibular gradual simétrica bilateral generalmente resulta en desequilibrio insidioso, desequilibrio postural u oscilopsia . Es posible que no se reconozca una pérdida vestibular compensada hasta que el paciente pierda otras señales de la visión y las entradas somatosensoriales, como al caminar en la oscuridad o cuando se desarrolla neuropatía periférica concomitante . Además, existen múltiples factores, como el descondicionamiento general de los pacientes con cáncer, que pueden complicar la identificación clínica de la vestibulotoxicidad. Es poco probable que la mayoría de los pacientes tengan síntomas intensos de desequilibrio; por lo tanto, los síntomas sutiles o sospechosos de deterioro vestibular deben registrarse y/o someterse a investigaciones adicionales, por ejemplo, vértigo, mareos, visión doble, ataxia y aturdimiento . La vestibulotoxicidad relacionada con la quimioterapia a base de platino parece estar subinvestigada y subestimada . Los médicos deben estar atentos a los síntomas de presentación de insuficiencia vestibular en esta población de pacientes.
Medición del impacto
Aunque las pruebas pueden detectar la pérdida de audición en una etapa temprana, el impacto en las actividades diarias y la calidad de vida evaluada mediante autoinforme también es importante. Una limitación común de los sistemas de clasificación de la cocleotoxicidad disponibles es la falta de indicios de cambios clínicos significativos de la audición relacionados con una función de comunicación y calidad de vida reducidas . Características audiológicas similares en diferentes individuos pueden demostrar diversos grados de dificultades de comunicación . Los autoinformes de dificultad auditiva generalmente tienen una prevalencia más alta que las medidas de prueba en estudios de población , y los pacientes pueden tener una discapacidad auditiva y una discapacidad sustancialmente mayores de lo que se esperaría de los resultados del audiograma .
Las medidas de autoinforme de la dificultad de comunicación deben complementar los exámenes audiométricos en el protocolo de monitoreo para guiar los planes de tratamiento y la rehabilitación auditiva, así como para obtener una mejor comprensión de la incidencia y la carga de ototoxicidad. Un ejemplo de instrumentos notificados por los pacientes es la Escala de Neurotoxicidad Inducida por Quimioterapia (SCIN) . Los pacientes responden en cuatro categorías: “en absoluto”, “un poco”, “un poco” y “mucho” a las preguntas: “¿Ha sufrido usted de audición reducida?’y’ ¿Has sufrido de zumbido en los oídos?’. El impacto del tinnitus y el mareo en la calidad de vida se puede evaluar utilizando el Inventario de Discapacidad de Tinnitus (THI) y el Inventario de Discapacidad de Mareos (DHI), respectivamente. El uso de cuestionarios en la población pediátrica no está actualmente respaldado por instrumentos validados.
