Nuevos Conocimientos Sobre Defectos Congénitos Poco Conocidos Pero Comunes: Hernia Diafragmática Congénita

25 de marzo de 2015 12:00 PM

Escuche una entrevista sobre la investigación en la Radio Scope.

(Salt Lake City)-La hernia diafragmática congénita (CDH) no es tan conocida como la distrofia muscular y la fibrosis quística, pero al igual que ellas, es un defecto congénito que amenaza la vida y es igual de común. Al producirse en uno de cada 2.500 nacimientos, la HCD hace que los intestinos y el hígado sobresalgan a través de un diafragma defectuoso hasta la cavidad torácica, donde interfieren con los pulmones.

Aunque muchas mutaciones genéticas se han relacionado con la HCD, un nuevo estudio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Utah es el primero en demostrar un vínculo entre la variación genética y un mecanismo fisiológico que da lugar a defectos en el diafragma. La investigación apunta a un papel crucial para el tejido conectivo en la CDH y en guiar el desarrollo normal del diafragma. Estos hallazgos se publican en Nature Genetics.

Investigaciones como esta podrían indicar a los médicos cuándo y cómo se produce la HCD en el desarrollo fetal, abriendo la puerta a tratamientos preventivos. “Aprendimos que estos defectos ocurren muy temprano, mucho antes de lo que se pensaba”, dice Gabrielle Kardon, Ph.D., profesora asociada de genética humana e investigadora principal del estudio. Hizo hincapié en que actualmente no hay intervenciones terapéuticas para prevenir la HCD, e incluso con parches quirúrgicos de los diafragmas, la HCD está “matando silenciosamente a la mitad de los bebés afectados”, en referencia a la tasa de mortalidad del 50 por ciento con esta afección. Su laboratorio está preparado para probar si los medicamentos pueden prevenir el defecto de nacimiento en modelos animales.

El estudio comenzó con una pregunta sobre el desarrollo: ¿cómo se construye el diafragma a medida que crece el embrión? El diafragma es el único músculo esquelético esencial. Es necesario para respirar y actúa como una barrera que separa el hígado y las tripas del corazón y los pulmones. Si bien se sabe que el diafragma maduro está compuesto por un músculo abovedado rodeado de tejido conectivo que se une a los tendones y los huesos, la forma en que se desarrolla el diafragma ha sido un misterio. Los investigadores etiquetaron genéticamente diferentes poblaciones celulares en ratones, una técnica utilizada para visualizar cómo las células se unen para hacer el diafragma. Sorprendentemente, descubrieron que las células del tejido conectivo son clave: envían señales moleculares que le dicen a las células musculares cómo ensamblarse correctamente.

Si el tejido conectivo es importante para el desarrollo normal del diafragma, también podría estar involucrado en la CDH. “Tenemos muchos datos que sugieren que la CDH se debe a mutaciones genéticas”, dice Kardon. “Pero no hay una línea que conecte la mutación genética con el defecto del diafragma.”El equipo vio que en ratones, las células del tejido conectivo del diafragma expresaban un gen, Gata4. Las mutaciones en este mismo gen se han correlacionado fuertemente con la CDH en humanos. Esto sugirió que los defectos genéticos dentro del tejido conectivo podrían ser una causa de CDH.

Probaron su hipótesis silenciando el gen Gata4 en las células del tejido conectivo y observando cómo esto afectaba el desarrollo. En todos los casos en que el gen Gata4 fue “noqueado”, el ratón desarrolló una hernia en su diafragma.

¿Pero cómo se forma la hernia? Sorprendentemente, las hernias no se desarrollaron a partir de un agujero en el diafragma, como se suponía. Sin Gata4 en el tejido conectivo, el músculo se desarrolla de forma incompleta, creando una región localizada hecha completamente de tejido conectivo. A medida que el hígado en crecimiento presiona en este punto débil, el diafragma finalmente cede y el hígado sobresale.

Sus estudios genéticos, con la ayuda de modelos informáticos realizados en colaboración con bioingenieros, muestran que la HCD solo se desarrolla cuando una región más débil del tejido conectivo está rodeada de tejido muscular más fuerte; contraintuitivamente, los diafragmas hechos completamente de tejido conectivo no desarrollaron hernias. Estos resultados muestran que pequeños defectos en el desarrollo muscular conducen a hernias, lo que potencialmente hace que la solución del problema subyacente sea más accesible. “Utilizando nuestro modelo animal de HCD, ahora estamos en una excelente posición para probar terapias y proporcionar esperanza a los pacientes con HCD”, dice Kardon.

El diafragma no solo es crucial para la supervivencia de los mamíferos, sino que también es único para ellos. Esto presenta un interesante problema evolutivo. “Miras a nuestros antepasados más cercanos y no hay nada”, dice Kardon. “¿Cómo tienes una estructura mayor, de la que dependemos completamente, que aparece muy rápidamente y completamente completa?”Todos los mamíferos tienen diafragmas musculares completamente formados, mientras que nuestros antepasados más recientes (aves y reptiles) solo tienen un tabique hecho de tejido conectivo. Debido a que esta investigación sugiere que cualquier estructura de transición entre estos dos estados sería propensa a hernias mortales, proporciona evidencia del rápido desarrollo evolutivo del diafragma.

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Este trabajo fue posible gracias a la Universidad de Utah, March of Dimes y el Instituto Nacional de Salud y Desarrollo Infantil de los NIH.

El tejido conjuntivo muscular controla el desarrollo del diafragma y es una fuente de hernias diafragmáticas congénitas. A. Merrell, B. Ellis, Z. Fox, J. Lawson, J. Weiss, G. Kardon, Nature Genetics 25 de marzo de 2015

Escuche La Radio de Scope para obtener más información sobre la Hernia Diafragmática Congénita

• Nuevos Conocimientos sobre la Hernia Diafragmática Congencial (Gabrielle Kardon, PHD)
• Hernia Diafragmática Congénita: Respuestas a sus Preguntas Básicas (Médico de Atención Médica de la Universidad de Utah, Stephen Fenton, MD)
• Lo Que Necesita Saber Después de diagnóstico de HCD (Stephen Fenton, MD)
• Un bebé nonato con HCD: “El diagnóstico más solitario” (representante de QUERUBINES, Josh Hensley)
• Apoyo para Padres de CDH (representante de QUERUBINES, Josh Hensley)

VIDEOS

Modelo de hernia que muestra que las regiones más delgadas y débiles con tejido conectivo pero sin hernias musculares en respuesta a la presión del hígado subyacente en crecimiento

Estructura del diafragma embrionario de ratón con músculo en rojo, tendón en verde y nervios en azul.

El modelo de Hernia en Hernia Diafragmática Congénita (HCD)

La HCD es un defecto común que se presenta en 1 de cada 2.500 nacimientos, y el 50% de los pacientes mueren por complicaciones relacionadas. La investigación de la Universidad de Utah proporciona nueva información sobre cómo surge la CDH, abriendo vías para investigar intervenciones terapéuticas.