Oncology Letters

Introducción

En los Estados Unidos, el cáncer de ovario es la causa más común de mortalidad por cáncer ginecológico. En 2018 se diagnosticaron aproximadamente 22.240 nuevos casos de cáncer ovárico y hubo 14.070 muertes. En total, el 90% de los cánceres de ovario son epiteliales(1). El carcinoma de células claras (CCC), un tipo de cáncer epitelial de ovario, se denominó inicialmente mesonefroide (2) y en 1973, la Organización Mundial de la Salud lo definió oficialmente como un tipo de cáncer de ovario histológicamente distinto (3). Además del CCC, hay otros tres tipos principales de carcinomas ováricos epiteliales: i) Carcinoma seroso (SC); ii) carcinoma endometrioide (CE); y iii) carcinoma mucinoso (MC), y cada uno presenta características clínicas y patológicas diferentes y tasas de supervivencia general. Por lo tanto, el tipo de célula histológica se ha considerado un factor pronóstico importante en el cáncer de ovario. Informes anteriores han mostrado que el CCC representa solo el 8-10% de todas las neoplasias malignas de ovario epitelial en los EE.UU. (4) y que la mayoría de los casos se diagnostican en una etapa temprana (estadios I–II) (5);sin embargo, las tasas de supervivencia del CCC siguen siendo controvertidas. Hasta donde sabemos, en los Estados Unidos, el cáncer de ovario es una de las principales causas de mortalidad entre las neoplasias malignas femeninas (6). La tasa de mortalidad de los pacientes con cáncer ovárico disminuyó drásticamente en un 33% con quimioterapia con base en platino, de 10 por 100 000 en 1976 a 6,7 por 100 000 en 2015 (1), pero los pacientes con CCC son resistentes a la mayoría de los medicamentos contra el cáncer (7). Por lo tanto, es importante evaluar los factores pronósticos de la CCC para desarrollar estrategias de tratamiento óptimas. El objetivo de este estudio fue comparar las características clínicas patológicas y los resultados de supervivencia de pacientes con CCC de ovario con pacientes con otros tipos de cáncer epitelial. El pronóstico de los pacientes con CCC fue más favorable en comparación con los pacientes con CS y peor en comparación con los pacientes con MC en el estadio I; mientras que, en los estadios III–IV, se observaron resultados opuestos.

Pacientes y métodos

Pacientes

De la base de datos Surveillance, Epidemiology and End Results(SEER) se obtuvieron datos clínicos patológicos de mujeres diagnosticadas con CCC ovariano u otros tipos de cáncer epitelial entre 2004 y 2014 (seer.cancer.gov Los individuos que no cumplían los siguientes criterios de inclusión fueron excluidos del presente estudio:i)el cáncer de ovario como el primer y único diagnóstico de cáncer; ii) la confirmación patológica de uno de los cuatro tipos de cáncer epitelial ovario; y iii) los datos patológicos incluyeron el tiempo de supervivencia específico, el grado, el estadio del American Joint Committee on Cancer,el estadio de Metástasis Tumoral-ganglionar, el origen étnico y el estado del antígeno oncológico 125(CA125). En total, se identificaron 27.290 pacientes con CCC, CS, CE o MC (Fig. 1).

Se analizaron datos que incluyeron edad en el momento del diagnóstico, origen étnico, estado marital, lateralidad, grado, estadio, cirugía, radiación, quimioterapia,estado de CA125 y supervivencia. Los pacientes se dividieron en dos grupos según la edad en el momento del diagnóstico: i) < 65 años; y ii)≥65 años. Las etnias se clasificaron en cuatro grupos: i) Blancos; ii) negros; iii) asiáticos; y iv) otros. Los códigos histológicos del CIE – O-3 utilizados fueron “células claras” (8310-8313), “serosas” (8441-8442,8460-8462), “endometrioides” (8380-8383) y “mucinosas” (8470-8482).

Análisis estadístico

Las características clinicopatológicas se compararon entre los grupos utilizando la prueba de la χ2 de Pearson. Se utilizó el método de Kaplan-Meierm para calcular la distribución de la supervivencia de los pacientes y se comprobó la significación mediante la prueba de rango logarítmico. Para cuantificar el efecto del tratamiento se utilizaron las diferencias en el tiempo de supervivencia medio restringido (RMST) y los análisis de referencia. El análisis multivariado se realizó utilizando el modelo de riesgos proporcionales de COX. Se notificaron razones de riesgo(HR) e intervalos de confianza del 95%. Se consideró que un PB de dos lados<0,05 indicaba una diferencia estadísticamente significativa. El análisis estadístico se realizó utilizando la versión 3.4.3 de R (R Foundation for Statistical Computing).

Resultados

Características demográficas y clínicas de la población del estudio

Un total de 27.290 pacientes de la base de datos SEER cumplieron los criterios de elegibilidad entre 2004 y 2014, incluidos 2.424 pacientes con CCC (8,9%), 3.505 pacientes con CE (12,8%), 2.379 pacientes con MC (8,7%) y 18.982 pacientes con SC (69,6%). Las características demográficas y clínicas se presentan en las Tablas I y II. Se encontraron diferencias significativas en la edad en el momento del diagnóstico, el origen étnico, el estado civil, la lateralidad, el grado,el estadio, la cirugía del sitio primario, la linfadenectomía, la radiación,la quimioterapia y el estado de CA125 al comparar los cuatro tipos de cáncer de ovario epitelial. Como se muestra en la Tabla I, la mediana del tiempo de seguimiento fue de 58 meses. Los pacientes con CCC mostraron una edad más joven en el momento del diagnóstico (79,9%< 65 años), especialmente en comparación con los pacientes con CC (57,1%) (P<0,001). Los pacientes de raza blanca representaron la mayor población de pacientes con CE (83,7%). La proporción de CCC aumentó significativamente en pacientes de origen asiático frente a blancos,negros y otros grupos étnicos (19,4 frente a 8,2, 5,1 y 9,8%,respectivamente; P<0,001). Es más probable que los tumores de los pacientes con CCC se localicen en un lado del ovario (84,8%), lo que es similar a CE (79,7%) y MC (83,3%), mientras que los tumores de SC muestran la tendencia opuesta. Los pacientes con CCC y SC presentaron tumores precariamente diferenciados de grado III y IV (53,6 y 66,4%, respectivamente) en comparación con los pacientes con CE (29,9%) y pacientes con MC (12,9%). Los estadios I y II representaron 68,7, 74,7 y 73.4% de los casos de CCC, CE y MC, respectivamente. Sin embargo, ~83,2% de los pacientes con SC presentaron un estadio avanzado (estadio III–IV). En total, 58,5% de los pacientes con CCC presentaron tumores en estadio I. La etapa 0-1 se encontró en el 62,1% de los pacientes con CCC, el 59,8% de los pacientes con CE, el 69,1% de los pacientes con MC y el 11,2% de los pacientes con SC(P<0,001), pero la mayoría de los pacientes con SC (77,2%) se presentaron en estadio T3. De todos los pacientes, 93,5% se sometieron a cirugía primaria y, en general, los pacientes con CCC tuvieron más probabilidades de someterse a alinfadenectomía o biopsia de ganglio linfático (74,4%). La radiación fue rara en todos los pacientes. Se observaron niveles elevados de CA125 en 57,6% de los casos de CCC, 60,7% de CE, 49,5% de MC y 75,6% de CS.

Tabla I. Características de los pacientes con cáncer de ovario epitelial de la base de datos SEER.

Tabla II. SG y SSD a cinco años de pacientes con cáncer epitelialovariano.

Comparación de las tasas de supervivencia entre CCC y otros tipos de cáncer epitelial

Los pacientes con CCC, CE, MC y SC tuvieron tasas de supervivencia globales a 5 años de 63,6, 76,7, 67,8 y 39,8%, respectivamente, y tasas de supervivencia específicas por enfermedad de 66,4, 80,3, 71,4 y 42,4%,respectivamente. Se utilizaron gráficas de Kaplan-Meier para evaluar las tasas globales de supervivencia (SG) y supervivencia específica de la enfermedad (SSD) en estos cuatro subtipos histológicos de cáncer de ovario epitelial (Fig. 2). Como ilustran las gráficas, la SG y la DSS fueron menores en los pacientes con CS, lo que indica que los pacientes con CS tuvieron el pronóstico más precario. Además, los pacientes con CE tuvieron el mejor pronóstico de los cuatro grupos de pacientes y no hubo diferencia significativa entre los pronósticos de CCC y MC. Cuando se ajusta para la etapa a través de la comparación de pares(Figs. 3 y 4), la tasa de SG de los pacientes con CE disminuyó significativamente en comparación con los pacientes con CCC en etapas de IEI, especialmente después de 60 meses (análisis de referencia,HR=2,079, P=0,001) (Fig. 3A-a y A-b).Sin embargo, en pacientes con tumores en estadios III y IV (Fig. 3C y D), las diferencias entre los pacientes con SC y los pacientes con CCC fueron significativas con base en el análisis de RMST (la diferencia de RMST fue de 7,588 meses para la etapa III y de 15,445 meses para la Etapa IV; mostradas como áreas sombreadas, P<0,001). No hubo diferencia significativa para los pacientes con cáncer en estadio II (Fig. 3B).Del mismo modo, cuando se comparó el CCC con el MC, se identificó que el pronóstico de los pacientes con CCC era más precario en comparación con los pacientes con MC en estadio I (Fig.4), con diferencias RMST de -3,434 meses (P = 0,020; Fig. 4A-a y A-b), mientras que los pacientes en el estadio III y IV mostraron tendencias opuestas: el pronóstico de los pacientes con CCC fue más favorable en comparación con los pacientes con MC (diferencia RMST,10,85 y 8,43 meses, respectivamente) (Fig. 4C y D). Las tasas de SG y DSS a 5 años se presentan en el cuadro II. En el grupo general del estudio, las tasas de SG y DSS a 5 años de pacientes <65 años vs.aquellos ≥65 años fueron de 57,9 vs. 34,1% (SG) y 59,9 vs. 38,2% (DSS),respectivamente. Los pacientes de etnia Asiática tiene un poco increased5-año OS y DSS tarifas en comparación con los pacientes de blanco y blackethnicities (OS, el 58,9 vs 49.0 y el 38,3% y DSS, 62.1 vs 51.9 and41.5%, respectivamente). Los tumores indicados solo en un lado se asociaron con un pronóstico más favorable en comparación con los de los lados bilaterales o pareados (SG, 61,4 vs.36,2%; DSS, 64,8 vs.38,5%). Las mujeres con grados I a II, III y IV tuvieron tasas de SG a 5 años de 69,4, 42,2 y 43,5%, y tasas de SSD a 5 años de 73,0, 44,9 y 45,7%,respectivamente. Los pacientes sometidos a linfadenectomía o nodebiopsia linfática tuvieron una tasa de SG a 5 años de 61,7% y una tasa de SSD a 5 años de 64,3%. La quimioterapia no influyó en el pronóstico. El CA125 desempeñó un papel importante en la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario y la SG a 5 años fue de 43,8% en las pacientes con CA125 positivo frente a 78,8% en las pacientes con CA125 negativo.

Se realizó un análisis multivariado utilizando los modelos de riesgos proporcionales de Cox para investigar los efectos de los factores de riesgo en las tasas de SG y SSD (Tabla III). Tanto para la SG como para la SSD, el diagnóstico de edad más avanzada, el grado más alto, el estadio avanzado, la falta de cirugía y los niveles más altos de CA125 se relacionaron con resultados más precarios(P<0,001). En comparación con la CCC, el pronóstico de la AE fue más favorable, mientras que no se encontró diferencia significativa entre la CCC y la CCC, lo que coincidió con el análisis de subgrupos. La progenosis de SC fue más favorable en comparación con la de CCC en el análisis de cultivos, pero más pobre en el análisis de subgrupos.

Tabla III. Análisis multivariado de los predictores de SG y DSSP utilizando el modelo de riesgo proporcional de Cox.

Discusión

El CCC es un tumor de ovario poco frecuente, que representa>5% de todos los cánceres de ovario y 10% de los cánceres de ovario epiteliales en los países occidentales (8). En varios estudios previos se identificó que una incidencia relativamente alta de enfermedad en estadio temprano, una masa pélvica grande, una relación con endometriosis y una incidencia más alta de metástasis en ganglios linfáticos son características del CCC que difieren de otros tipos epiteliales de cáncer(4,9-11). Las características asociadas con el pronóstico de la CCC siguen sin estar claras debido al pequeño número de pacientes examinados en informes anteriores. Por lo tanto, en el presente estudio, las características clínico-patológicas y pronósticas del CCC se investigaron retrospectivamente en la base de datos SEERD y se compararon 2.424 casos de CCC con 24.866 casos de otros tipos de cáncer epitelial. El presente estudio encontró que los pacientes con CCC de ovario tendían a ser diagnosticados en una edad temprana, con una masa unilateral, en un estadio temprano de la enfermedad y en un grado de enfermedad alto, y la mayoría de los pacientes con CCC eran negativos para CA125 y, en su mayoría, de origen asiático. Los resultados actuales coinciden parcialmente con algunos estudios anteriores.Sugiyama et al (12) examinaron 101 pacientes con CCC, incluido el 48,5% en estadio I. Además,Chan et al (13) revisaron 1,411 pacientes con CCC y el 56,3% estaban en estadio I. En un estudio previo de Rauh-Hain et al (14), se notificaron estadios I y II en 48.el 4% de los 121 pacientes con CCC examinados. En cuanto al pronóstico,las pacientes con CS tuvieron el pronóstico más precario entre todas las pacientes con cáncer de ovario epitelial y no se encontraron tasas de supervivencia significativamente diferentes entre las pacientes con CCC y MC en el presente estudio. Sin embargo, el análisis de subgrupos basado en estadios encontró que los pacientes con CCC presentaban un pronóstico más favorable en comparación con los pacientes con CS y un pronóstico más precario en comparación con los pacientes con MC en estadio I, mientras que para los estadios III–IV, el análisis identificó resultados opuestos. Dado que la mayoría de los pacientes de CCC eran <65 años y presentaban masa pélvica unilateral en estadio temprano, su prognosis fue más favorable en comparación con los pacientes con CS.Sin embargo, el pronóstico de los pacientes con CCC en una etapa avanzada fue más precario en comparación con el de la CS, lo que podría estar relacionado con la resistencia a la quimioterapia a base de platino (15). Además, probablemente debido a la susceptibilidad del CCC a la recidiva frecuente y temprana (12), el pronóstico de los pacientes con CCC waspoorer se comparó con el de los pacientes con MC en estadios tempranos. Se ha sugerido previamente que el mal pronóstico de la MC avanzada es causado por las características agresivas de la MC,la quimiorresistencia o ambas (16-18).De manera similar, Chan et al (13)analizaron a 1.411 pacientes con CCC y mostraron que la tasa de DSS a 5 años de pacientes con CCC era más pobre utilizando el análisis de subgrupos de estadios de la enfermedad. Además, Kennedy et al (4) identificaron que los pacientes con CCC en la etapa I–II tenían tasas de supervivencia similares en comparación con los pacientes con otros tipos de cáncer epitelial, mientras que los pacientes con CCC en la etapa III–IV mostraron una tasa de supervivencia reducida. Además, numerosos estudios previos han demostrado un mal pronóstico para los pacientes con CCC avanzado (4,9,14,19,20).

El platino en combinación con paclitaxel es el régimen de quimioterapia estándar para el tratamiento del cáncer epitelial ovario (21). Sin embargo, en el presente estudio, el cáncer de ovario epitelial no parecía beneficiarse de la quimioterapia, con una tasa de SG a 5 años de 45,7% (con quimioterapia) vs.57,5% (sin quimioterapia/desconocida) y una tasa de SDSS a 5 años de 48,1% (con quimioterapia) vs. 62,3% (sin quimioterapia/desconocida). De manera similar, el estudio de Trimbos et al(22) identificó que no había beneficio para la quimioterapia adyuvante en el cáncer de ovario en estadio temprano.Además, en otro estudio previo se observó que la quimioterapia combinada no tuvo ningún impacto en la supervivencia de las pacientes en la cohorte de pacientes con cáncer de ovario epitelial (23). En el presente estudio, los pacientes con CCCC que se sometieron a quimioterapia tuvieron tasas de SG y SSDS ligeramente más altas a 5 años en comparación con los pacientes con MC y SC. Sin embargo, una serie de informes identificó que el CCC tiene una respuesta deficiente a la terapia basada en el toplatino en comparación con otros tipos de cáncer epitelial(12,24). Una de las limitaciones del presente estudio es que la variable de quimioterapia proporcionada por SEER se limita a dos categorías: “Sí” y “no/desconocido”, por lo que el régimen específico de quimioterapia es desconocido, lo que puede haber influido en los resultados actuales.

El uso de radioterapia fue poco frecuente y solo 1,4% de los pacientes se sometieron a radioterapia en el presente estudio.Estudios previos mostraron que los pacientes después de la cirugía podrían beneficiarse de la radioterapia de abdomen completo como terapia adyuvante (25,26).Sin embargo, con el tiempo, el uso de radioterapia disminuyó debido al desarrollo de regímenes de quimioterapia eficaces. Patel etal (27) observó que los individuos con CCC, MC y EC en estadio I–III que se trataron con radioterapia adyuvante tuvieron tasas más bajas de SSD y SG a 5 años en comparación con aquellos que no recibieron radioterapia, pero solo 3% de los casos se trataron con radioterapia adyuvante,lo que indica que los resultados no fueron concluyentes.

Estudios previos mostraron que CA125 podría ser un factor pronóstico significativo de cáncer de ovario epitelial(28,29). En el presente estudio, la tasa de pacientes con CCC negativos para CA125 aumentó en comparación con la de los pacientes con CCC (19,4 vs.5,2%, respectivamente) y las tasas de SG y DSS a 5 años de los pacientes con CCC negativos para CA125 aumentaron en comparación con los pacientes con CC (SG,82,1 vs. 67,6%; DSS, 84,6 vs. 70,2%).

En conclusión, el presente estudio sugirió que los pacientes con CCC de ovario tendían a ser diagnosticados en una edad temprana, con una masa unilateral, en una etapa temprana de la enfermedad y en un grado de enfermedad alto, y la mayoría de los pacientes con CCC eran negativos para CA125 y principalmente de origen asiático. En general, las pacientes con CS tuvieron el pronóstico más precario entre todas las pacientes con cáncer de ovario epitelial y no se encontraron diferencias significativas de supervivencia entre las pacientes con CCC MC. Sin embargo, después del ajuste para la etapa, los resultados fueron diferentes. Para los pacientes con SG y SSD, la edad más avanzada en el momento del diagnóstico, el grado más alto, el estadio más avanzado,la falta de cirugía y las concentraciones más altas de CA125 se relacionaron con resultados deficientes. Las limitaciones adicionales del presente estudio fueron las siguientes: i) La cantidad de información sobre las características clínicas patológicas del cáncer de ovario epitelial puede ser insuficiente; y ii) en contraste con los estudios prospectivos,los casos extraídos de la base de datos SEER no fueron revisados por un solo patólogo y posiblemente fueron propensos a una clasificación errónea.Por lo tanto, se deben realizar ensayos clínicos aleatorizados para determinar los factores pronósticos del CCC y para identificar tratamientos efectivos con el fin de mejorar las tasas de supervivencia de los pacientes con cáncer ovárico.

Agradecimientos

No se aplica.

Financiación

No se recibió financiación.

Disponibilidad de datos y materiales

Los conjuntos de datos analizados durante el presente estudio están disponibles en el repositorio externo de Vigilancia, Epidemiología y Resultados finales (http://seer.cancer.gov).

Contribuciones de los autores

HL, HQ y XD diseñaron el presente estudio y revisaron críticamente el manuscrito. YX, JJ y RD realizaron la recopilación de datos y analizaron los datos. HL escribió el manuscrito. Los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Aprobación y consentimiento ético para participar

No aplicable.

Consentimiento del paciente para la publicación

No procede.

Intereses en competencia

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.