Perfil de Drogas Forenses: Cocaetileno

Resumen

Este artículo pretende ser una breve revisión o introducción sobre el cocaetileno (CE), una sustancia farmacológicamente activa que se forma en el cuerpo cuando una persona ingiere etanol y cocaína conjuntamente. Los libros de referencia ampliamente utilizados en toxicología forense contienen poca información sobre la CE, a pesar de que este metabolito de la cocaína se encuentra comúnmente en el trabajo de rutina. La CE y la cocaína son igual de eficaces para bloquear la recaptación de dopamina en los sitios receptores, reforzando así los efectos estimulantes del neurotransmisor. En algunas especies animales, la LD50 de CE fue menor que en el caso de la cocaína. La CE también se considera más tóxica para el corazón y el hígado en comparación con la droga principal, la cocaína. La semivida de eliminación plasmática de la CE es de ~2 h en comparación con ~1 h para la cocaína. Las concentraciones de CE en la sangre después de beber alcohol y tomar cocaína son difíciles de predecir y dependerán del momento de la administración y de las cantidades de las dos drogas precursoras ingeridas. Después de una dosis única aguda de cocaína y etanol, el perfil de concentración–tiempo de la CE se ejecuta en un nivel más bajo que el de la cocaína, aunque la CE es detectable en la sangre durante varias horas más. Se pueden presentar argumentos sólidos para sumar las concentraciones de cocaína y CE en muestras de sangre forense cuando los resultados toxicológicos se interpretan en relación con la intoxicación aguda y el riesgo de muerte por sobredosis.

Introducción

Los perfiles de drogas representan una fuente útil de información cuando los toxicólogos forenses escriben opiniones de expertos o preparan declaraciones juradas en varios delitos relacionados con drogas y muertes por sobredosis. Un buen perfil farmacológico debe proporcionar información sobre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del medicamento. También debe informar de las concentraciones del principio activo en sangre después de dosis terapéuticas, recreativas y en muertes. Sin embargo, la lectura de un perfil de medicamento no debe sustituir la recuperación de artículos originales de revistas revisadas por pares que proporcionen información adicional sobre la disposición y el destino en el cuerpo del medicamento de interés.

Los delitos relacionados con las drogas son un problema mundial, incluidos el conducir ebrio y drogado (1), las agresiones sexuales facilitadas por las drogas (2) y las muertes por intoxicación por drogas (3). Mi participación en un juicio penal reciente que involucró la ingestión conjunta de grandes dosis de etanol y cocaína me llevó a mirar una serie de libros de referencia en toxicología forense. Estos incluyen la Eliminación de Drogas Tóxicas y Productos Químicos en el Hombre (11a edición), que contiene una gran cantidad de información sobre la cocaína, aunque faltaba un perfil de drogas o una monografía dedicada a la CE (4).

Otra fuente de referencia ampliamente utilizada, el Análisis de Drogas y Venenos de Clarke (cuarta edición) no contenía ninguna información sobre la CE (5). El capítulo dedicado a la cocaína en la cuarta edición del libro Principios de Toxicología Forense menciona la formación de CE, pero no se dieron referencias a artículos publicados en revistas científicas (6). Asimismo, en un libro publicado por la Administración Nacional de Seguridad Vial de los Estados Unidos se incluyó una hoja informativa sobre las drogas acerca de los efectos de la cocaína en el comportamiento, aunque contenía poca información útil sobre la CE (7). Esta falta de información fácilmente disponible sobre la CE, que es un metabolito farmacológicamente activo y tóxico de la cocaína, me impulsó a escribir este perfil de drogas toxicológicas forenses.

¿Qué es el cocaetileno?

La cocaína fue extraída de la coca de Erythroxylum en 1860 (8) por Albert Niemann (1834-1861) y su estructura química fue dilucidada por Richard Willstätter (1872-1942) como parte de su tesis doctoral sobre alcaloides tropánicos realizada en la Universidad de Múnich en 1894 (9, 10). Según el índice MERCK (13a edición), el cocaetileno se preparó por primera vez en 1885, pero sus propiedades farmacológicas probablemente no se investigaron a fondo, porque la cocaína estaba disponible en grandes cantidades a partir de hojas de coca. Poco después de la extracción y purificación de la cocaína, se descubrieron sus propiedades anestésicas y estimulantes locales y este producto natural se convirtió en una de las principales drogas recreativas de abuso en todo el mundo (11).

La cocaína se identifica a menudo en muestras de sangre y otras muestras biológicas de conductores discapacitados (12), pacientes envenenados (13) y casos de médicos forenses (14). Los principales metabolitos de la cocaína de mayor interés en toxicología forense son la benzoilecgonina (BZE) y el éster metílico de ecgonina (EME), que se determinan en sangre (15) y se excretan en orina, siendo el BZE el analito objetivo para el análisis de detección (16). Otro metabolito menor y farmacológicamente activo de la cocaína se forma por la acción de enzimas hepáticas P450 que causan la N-desmetilación del grupo de aminas terciarias para dar norcocaína (6).

Se debe considerar un análisis específico de CE siempre que las muestras de sangre forense sean positivas para cocaína y etanol. La CE es un nuevo metabolito formado en una reacción de transesterificación entre etanol y cocaína y catalizado por la acción de enzimas hepáticas carboxil-estrasa (17, 18). Por lo tanto, el éster metil carboxílico de BZE (cocaína) se convierte en el éster etil carboxílico de BZE, que es el cocaetileno (19).

Las estructuras químicas de la cocaína (mol. wt. 303.4) y CE (mol. wt. 317.4) y la biosíntesis de CE se muestra en la Figura 1. La CE no es una droga de abuso per se, sino que se forma en el hígado cuando una persona bebe alcohol y también ingiere cocaína (20, 21).

Descubrimiento de cocaetileno

Una búsqueda de cocaetileno de PUBMED muestra que la primera referencia apareció en 1990 a una noticia titulada Miami vice metabolite publicada en la revista SCIENCE (22). Esto se centró en las investigaciones de muertes relacionadas con la cocaína realizadas en la Oficina del Médico Forense del Condado de Dade en Miami. Durante el análisis cromatográfico de gases y espectrometría de masas (GC-MS), el toxicólogo forense Lee Hearn PhD observó un pico prominente en los cromatogramas de masa con iones moleculares m/z 317, que se elutaron de la columna de GC poco después de la cocaína m/z 303 (20). Este fragmento de masa inesperado (m/z 317) despertó el interés de Hearn, especialmente cuando notó que era más frecuente cuando el fallecido también tenía una concentración elevada de etanol en sangre (23). Una investigación adicional del patrón de fragmentación del pico desconocido sugirió que era CE y esto fue confirmado más tarde por síntesis de ecgonina y comparando el espectro completo con el estándar de CE auténtico proporcionado por la Agencia de Control de Drogas de los Estados Unidos.

Los mismos investigadores de Miami mostraron que la CE se formó rápidamente cuando se incubaron homogeneizados hepáticos con etanol y cocaína (20). Esta línea de investigación fue ampliada por Jatlow et al. (24), la oms confirmó que la CE no era un artefacto producido durante el estudio de especímenes. A la sangre libre de drogas agregaron etanol y cocaína y no se formó CE cuando la mezcla se incubó a 37°C. Tampoco se produjo CE cuando la mezcla de incubación se acidificó (pH 1-2) para simular las condiciones existentes en el estómago.

Desde estos primeros informes, la farmacología y la toxicología de la EC se han estudiado ampliamente, incluidos sus efectos cardiovasculares y propiedades estimulantes (25, 26). Parece que la CE y la cocaína son equipotentes para bloquear la recaptación de dopamina en las sinapsis, que es el mecanismo principal responsable de los efectos placenteros, adictivos y de refuerzo de las dos drogas (27).

Métodos analíticos

La estrecha similitud de la estructura química y las propiedades fisicoquímicas de la cocaína y la CE (véase la figura 1) significa que los dos fármacos se extraen conjuntamente de medios biológicos, ya sea agitándolos con disolventes orgánicos o utilizando columnas de extracción en fase sólida (28). Ambos fármacos se han identificado y cuantificado en una amplia variedad de tipos de muestras biológicas, incluidos sangre, líquido oral, meconio, plasma, orina y hebras de cabello (29).

Los métodos de GC y MS actualmente disponibles en los laboratorios de toxicología forense son aplicables al análisis de CE, cocaína y sus metabolitos (30). Ni la cocaína ni el CE requieren derivatización previa antes del análisis de CG o CG–MS, aunque esto es necesario para el BZE y el EME para asegurar picos cromatográficos agudos sin colas apreciables (31). Los análogos marcados con deuterio están disponibles como estándares internos cuando se utiliza la espectrometría de masas para el análisis de cocaína, CE y sus metabolitos.

GC con detección de NPD, se han utilizado métodos de GC–MS y LC–MS para el análisis de cocaína y CE en especímenes biológicos (32). Más populares hoy en día son los métodos LC–MS o alguna técnica con guiones, como LC–MS-MS, porque la derivatización es innecesaria (29). Un artículo reciente informó de un método espectrométrico de masas con trampa de iones GC para el análisis de cocaína, CE y sus metabolitos (33).

Farmacocinética

La cocaína se puede administrar de varias maneras, pero con fines recreativos, la droga se toma principalmente por inhalación o inhalación en una fosa nasal( insuflación), lo que facilita la absorción en el torrente sanguíneo a través de las membranas mucosas de la cavidad nasal (34). En comparación con la mayoría de las drogas encontradas en toxicología forense, la cocaína tiene una semivida de eliminación plasmática corta (t½) de ~1 h (35). En consecuencia, después de seis x t½ (6 h), solo deben detectarse trazas del fármaco original en muestras de sangre forenses (36). Al igual que la cocaína, el CE se metaboliza a BZE y también sufre N-desmetilación al normetabolito, norcocaetileno (37).

Después de la administración intravenosa (i.v.) de CE (0,25 mg/kg), la semivida de eliminación plasmática media (±SE) fue de 1,68 ± 0,11 h en comparación con 1,07 ± 0,09 h para la misma dosis de cocaína (38). En el mismo estudio, la diferencia en la media ± SE de pico de la concentración de cocaína en el plasma (0.170 ± 0.024 mg/L) y CE (0.159 ± 0.030 mg/L) no fue estadísticamente significativa (P > 0.05). Las áreas bajo los perfiles temporales de concentración (AUC) de cocaína y EC (0-60 min post-dosificación) también fueron similares; el AUC para cocaína fue de 6,2 ± 0,953 mg x h/L en comparación con 6,8 ± 0,792 mg x h/L para EC (P > 0,05).

En otro estudio en humanos, se administraron 0,25 mg/kg de cocaína o CE por vía intravenosa y las concentraciones máximas resultantes en plasma fueron de 0,195 mg/L y 0,160 mg/L, respectivamente (P > 0,05) (39). Después de duplicar las dosis de cada fármaco a 0,50 mg / kg, la Cmax correspondiente en plasma fue de 0,444 mg/L para la cocaína y de 0,329 mg / L para la CE (P > 0,05). Después de estas dos dosis, las semividas medias de eliminación de la CE del plasma fueron de 2,48 h (0,25 mg/kg) y 2,43 h (0,50 mg/kg) en comparación con una media de 1,51 h y 1,45 h para la cocaína.

Cuando se administró cocaína deuterada (d5) por vía oral (2,0 mg/kg), i.v. (1,0 mg/kg) o fumando (0,2 mg/kg) a seis voluntarios, que también bebieron etanol (1,0 g/kg), las semividas de eliminación de la cocaína (CE) fueron de 1,8 h (2,3 h), 1,5 h (2,7 h) y 1,0 h (2,5 h), respectivamente (40). La cantidad de cocaína convertida en CE dependía de la vía de administración, siendo 34 ± 20% (oral), 24 ± 11% (i.v.) y 18 ± 11% (fumador).

En un estudio de diseño cruzado doble ciego, 10 sujetos voluntarios bebieron etanol (1,0 g/kg) y una hora después recibieron 0,30, 0,60 o 1,2 mg/kg de cocaína d5 por infusión intravenosa de velocidad constante durante 15 minutos (41). Como era de esperar, las concentraciones plasmáticas máximas de cocaína y de CE y AUC aumentaron proporcionalmente con el aumento de la dosis de cocaína. Las semividas de eliminación plasmática de la CE y la cocaína fueron independientes de la dosis, pero fueron ~1 h más largas para la CE. Además, la Cmáx máxima plasmática para la CE fue aproximadamente 15 veces inferior a la Cmáx de la cocaína para cada dosis administrada. Este estudio encontró que el 17 ± 6% de la dosis de cocaína se convirtió en CE. También se observó que la ingestión de etanol antes de la administración de cocaína disminuyó los niveles de BZE en orina en un 48% y aumentó los niveles de CE y EME en orina.

La semivida de eliminación más larga de la CE significa que es detectable en sangre o plasma durante unas horas más que la droga madre cocaína, pero no tanto como la BZE (t½ ~5 h) (42). El BZE es el analito objetivo para la detección de drogas en casos de rutina y cuando se requiere prueba de consumo de cocaína (15, 30). Sin embargo, no es posible extraer conclusiones sobre los efectos de deterioro de los medicamentos o el momento del último uso a partir de las concentraciones determinadas en la orina. A diferencia de la CE, la BZE no es un metabolito psicoactivo de la cocaína y, por lo tanto, no debe contribuir a las manifestaciones farmacológicas o tóxicas del uso indebido de la cocaína (42).

Farmacodinámica

Existe un acuerdo general de que los efectos estimulantes psicoactivos de la cocaína y la CE están mediados por neuronas dopaminérgicas en el núcleo accumbens (11, 43). Ambos fármacos actúan bloqueando la recaptación de dopamina y, por lo tanto, aumentando la actividad neuronal post-sináptica (25). Esto estimula la actividad cerebral haciendo que las personas sean más enérgicas, mentalmente alertas, emocionadas y les da la sensación de estar “drogadas”. Y a este respecto, la CE y la cocaína parecen equipotentes como estimulantes centrales (44). Debido a que la semivida de eliminación plasmática de la CE es más larga que la cocaína, esto ayuda a prolongar los placenteros efectos dopaminérgicos, lo que podría explicar por qué los adictos a la cocaína a menudo consumen alcohol cuando hacen un uso indebido de la cocaína (45). Un estudio encontró que la CE era un bloqueador más potente de los canales cardíacos de sodio que la cocaína, lo que podría exacerbar los efectos cardiovasculares adversos de la cocaína (46).

Después de que seis sujetos voluntarios inhalaron cocaína (2 mg/kg) e inmediatamente después bebieron etanol (1 g/kg), la euforia inducida por la cocaína aumentó y se prolongó más en comparación con la misma dosis de cocaína y placebo (47). Además, los latidos del corazón fueron significativamente más rápidos en el brazo de etanol y cocaína del estudio.

Se midieron sensaciones de “subidón” y efectos sobre los parámetros cardiovasculares en seis sujetos varones que recibieron cocaína (0,25 mg/kg) o CE (0,25 mg/kg) como inyección intravenosa en bolo (38). Durante las dos primeras horas posteriores a la administración, tanto los efectos “altos” de la cocaína como los inducidos por el fármaco sobre la frecuencia cardíaca y la presión arterial fueron menores después de la EC en comparación con una dosis equivalente de cocaína.

La cocaína ejerce efectos de refuerzo poderosos después del uso crónico, lo que conduce a la dependencia fisiológica y psicológica. Muchas personas exhiben un comportamiento de búsqueda de drogas y, en consecuencia, tienden a recaer después de un período de abstinencia (43). No existe una farmacoterapia eficaz para el tratamiento de la adicción a la cocaína, aunque se trata de un área de investigación activa y en curso (48).

Concentraciones de CE en sangre

Las concentraciones de CE en sangre después de la ingestión conjunta de alcohol y cocaína son difíciles de predecir, porque mucho depende de la cantidad de drogas precursoras ingeridas y el orden y el momento de la administración. Sin beber alcohol, no debe haber CE medible en la sangre después del uso de cocaína. Sin embargo, hay situaciones en las que la CE podría ser medible en la sangre después de que la concentración de etanol haya caído por debajo del límite analítico habitual de 0,01 g% utilizado en muchos laboratorios.

El orden de administración de las drogas precursoras también es una consideración importante, por ejemplo, si el etanol se consumió varias horas antes o después de la ingestión de cocaína. La formación de CE es probablemente más favorable con una alta concentración de etanol en sangre preexistente cuando la persona comienza a tomar cocaína. Esto se debe a la semivida de eliminación relativamente corta de la cocaína del plasma de ~1 h, por lo que las concentraciones pueden ser insignificantes cuando una persona bebe etanol. Con bajas concentraciones de cocaína en sangre no debería producirse mucha CE, independientemente de la cantidad de alcohol consumida (49). Esto hace difícil predecir, en cualquier caso individual, la concentración de CE en muestras biológicas analizadas en casos clínicos y forenses.

La semivida de eliminación plasmática aproximadamente una hora más larga de la CE en comparación con la cocaína significa que esta última podría notificarse como “negativa” o “no detectada” cuando la CE todavía era medible en fluidos corporales. Sin embargo, esto verificaría que una persona había ingerido antes etanol y cocaína.

CE se identificó por primera vez en sangre de autopsia en concentraciones que oscilaban entre 0,05 mg/L y 0,31 mg/L cuando las concentraciones de cocaína coexistentes eran de < LIC a 4,03 mg/L y los casos de etanol en sangre eran de 0,03-0,46 g% (20). En un informe posterior, del mismo laboratorio, las concentraciones de CE en sangre postmortem (N = 6) variaron de 0,03 mg/L a 0,55 mg/L cuando la cocaína varió de 0,03 mg/L a 1,4 mg/L y el etanol en sangre fue de 0,01 a 0,10 g% (32).

En 62 casos de médicos forenses, las concentraciones medias de cocaína, CE y etanol en sangre y humor vítreo (HV) no fueron significativamente diferentes (50). Sin embargo, las concentraciones de CE en la sangre y en la HV eran unas 20 veces inferiores a las concentraciones de cocaína. En otro informe de siete muertes relacionadas con la cocaína, la media (rango) de la CE concentraciones fueron 0.348 mg/L (0.073–1.45), en comparación con 0.758 mg/L (0.034–4.37) para la cocaína y 0,12 g% (0.02–0.24) por la sangre de etanol (24).

En 41 ingresos hospitalarios, principalmente pacientes traumatizados, con etanol sanguíneo elevado (media de 0,168 g%), las concentraciones medias de cocaína y CE en sangre fueron de 0,117 mg/L y 0,112 mg/L, respectivamente (51). En pacientes de emergencia con fármacos positivos, 28 individuos tenían cocaína, CE y etanol en plasma a concentraciones medias (rango) de 0,0862 mg/L(0-0, 335) para cocaína, 0.0584 mg / L(0-0, 250) para EC y 0,12 g% (0,005–0,31) para etanol (52). En este mismo estudio, las concentraciones de cocaína y CE estaban altamente correlacionadas (r = 69), pero no se encontró correlación entre CE y etanol (r = -0,078).

En 68 pacientes con trauma urbano se identificó CE en plasma a concentraciones medias ± SE (rango) de 0,041 ± 0,027 mg/L (0,003–0,213 mg/L). Todos los pacientes también dieron positivo para cocaína a una concentración media (rango) en plasma de 0,093 ± 0,052 mg/L (0,004–0,699 mg/L). El etanol fue reportado positivo en el 56% de los pacientes a una media (rango) de concentraciones de 0,175 ± 0,085 g%(0,012–0,37 g%). La correlación de los niveles plasmáticos de cocaína y CE en este estudio fue baja e insignificante (53).

Los perfiles de concentración y tiempo de CE y cocaína se determinaron después de que seis hombres sanos bebieran etanol (1,0 g/kg) antes de inhalar cocaína (2 mg/kg) (54). En el brazo etanol–cocaína del estudio, la concentración media de cocaína en plasma fue de 0,366 mg/L, siendo apreciablemente superior a la CE, que alcanzó un máximo de 0.062 mg / L y un promedio de etanol plasmático de 0,113 g%.

Después de que ocho voluntarios inhalaron 100 mg de cocaína y también bebieron etanol (0,8 g/kg), la concentración plasmática máxima media de CE fue de 0,049 mg/L en comparación con 0,331 mg / L en el caso de la cocaína. En este mismo estudio, la concentración media de etanol en plasma fue de 0,1 g% (55).

Después de tomar dosis recreativas únicas de cocaína y etanol, la concentración de CE en sangre o plasma es considerablemente menor que la cocaína (55). Pero en situaciones del mundo real, mucho dependerá del orden, el momento y las dosis de las dos drogas precursoras. Después del consumo excesivo repetitivo de cocaína, la concentración de CE en la sangre tenderá a acumularse, debido a su semivida de eliminación plasmática más larga. En estas circunstancias, uno puede esperar concentraciones más altas de CE cuando una persona ingiere una nueva dosis de cocaína, dependiendo de la cantidad tomada (56).

Toxicidad

Debido a que tanto la CE como la cocaína son sustancias farmacológicamente activas, se pueden presentar argumentos sólidos para sumar las concentraciones sanguíneas o plasmáticas de las dos sustancias cuando los resultados toxicológicos se interpretan en el estudio de casos de rutina. La suma de las concentraciones de cocaína y CE debería proporcionar una indicación más fiable de la intensidad de los efectos de las drogas en el comportamiento y el comportamiento humanos y del riesgo de toxicidad y muerte por sobredosis (57).

Los estudios en ratones mostraron que la letalidad de la CE, determinada por su LD50, superaba a la cocaína y ambas drogas eran más tóxicas que el etanol (58). La DL50 de CE en ratas Long-Evans fue de 96 mg/kg para las hembras en comparación con 70 mg / kg para los machos (59). Sin embargo, la DL50 también dependía de la cepa particular de ratas analizadas. El hallazgo general de estudios en animales indica que la CE es potencialmente más peligrosa que la cocaína en la letalidad mediadora (LD50 más baja), en ratones Swiss-Webster la LD50 fue de 62 mg/kg para la CE en comparación con 93 mg/kg para la cocaína (23).

Tanto la cocaína como la CE son poderosos estimulantes del sistema nervioso central (SNC) que actúan a través de neuronas dopaminérgicas, lo que conduce a hipertensión, aumento de los latidos cardíacos y una temperatura corporal elevada, lo que probablemente exagera el riesgo de cardiotoxicidad (60). La evidencia anecdótica sugiere que los consumidores crónicos de cocaína pueden manifestarse en delirio excitado y convulsiones inducidas por drogas (61).

Los hallazgos de la autopsia en las muertes por intoxicación por cocaína son generalmente similares a otros estimulantes del SNC, como la anfetamina o la metanfetamina (62, 63). Esto incluye hemorragia cerebral, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares adversos (64, 65). El uso indebido de cocaína también altera la termorregulación del cuerpo, lo que puede provocar muertes por hipertermia, especialmente cuando la droga se usa indebidamente en un clima cálido y a temperaturas ambientales más altas (66).

Observaciones finales

CE es un metabolito farmacológicamente activo de la cocaína que se forma en el cuerpo cuando una persona bebe alcohol y también ingiere cocaína. La concentración de CE producida es difícil de predecir, porque dependerá de la dosis de cada fármaco precursor y del momento de administración de cada uno (40). Tanto la cocaína como la CE estimulan el SNC y aumentan la sensación de alta provocada por la cocaína. Debido a que la toxicidad aguda de la cocaína aumenta en presencia de CE, las concentraciones de las dos drogas deben agregarse cuando se consideran los efectos en el desempeño y el comportamiento y el riesgo de intoxicación y muerte. No se debe subestimar el papel que desempeña la CE en las intoxicaciones agudas asociadas con el uso indebido de cocaína. Siempre que las muestras de sangre forense sean positivas para etanol y cocaína, se recomienda una determinación cuantitativa específica de la cantidad de CE presente y la concentración reportada junto con otras drogas para ayudar a hacer una interpretación correcta.