Desintoxicación de Mercurio y Síntesis de Productos Naturales: el trabajo de Christopher T. Walsh | Jiotower
Christopher Thomas Walsh nació en 1944 en Boston, Massachusetts. Asistió a la Universidad de Harvard, donde realizó investigaciones de pregrado con E. O. Wilson, publicando un artículo de primer autor sobre la composición de la sustancia de rastro de hormigas de fuego en la Naturaleza (1). Obtuvo su licenciatura en biología en 1965. Walsh luego fue a la Universidad Rockefeller para trabajar con Leonard B. Spector, publicando seis trabajos de primer autor y obteniendo un doctorado. en 1970 con una disertación titulada ” El Mecanismo de Acción de la Enzima de Escisión de Citrato.”
Christopher T. Walsh
Walsh hizo una beca postdoctoral de 2 años con Robert H. Abeles en la Universidad Brandeis antes de unirse a la facultad del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) en 1972 como profesor asistente. Con el tiempo se convirtió en el profesor Karl Taylor Compton y presidente del departamento de química de allí.
La investigación inicial de Walsh en el MIT se centró en estudios de una clase de inhibidores enzimáticos llamados “sustratos suicidas”, compuestos que no eran tóxicos para las células, pero que se parecían tanto a los metabolitos normales que se transformaron metabólicamente para formar productos inhibitorios. Walsh también comenzó a explorar transformaciones químicas novedosas en biología, lo que le llevó a dilucidar el proceso por el cual las bacterias desintoxican las moléculas que contienen mercurio en el medio ambiente al romper los enlaces carbono-mercurio y luego reducir la sal mercúrica a mercurio elemental. Una enzima que es central en este proceso es una flavoproteína llamado mercurio reductasa. La enzima cataliza la reducción de dos electrones de iones mercúricos a mercurio elemental utilizando NADPH como donante de electrones. El mercurio elemental es volátil y, por lo tanto, se elimina del medio ambiente de forma no enzimática.
En el primer clásico de Journal of Biological Chemistry (JBC) reimpreso aquí, Walsh y Barbara Fox describen la purificación de la reductasa mercúrica de Pseudomonas aeruginosa. Para su sorpresa, descubrieron que la enzima tenía un alto grado de similitud con la lipoamida deshidrogenasa y la glutatión reductasa, flavoenzimas que catalizan la transferencia de electrones entre nucleótidos de piridina y disulfuros. Este artículo inició una serie de estudios que investigan cómo el sustrato inorgánico de Hg2+ se une a dos pares de tioles, uno en el sitio activo y otro como sitio de salida, y cómo los electrones fluyen desde NADPH a través del DCP hasta el Hg2+unido.
En 1987, Walsh se mudó a la Escuela de Medicina de Harvard para aprender más biología y medicina y para convertirse en presidente del departamento de química biológica y farmacología molecular. Continuó estudiando biocatalizadores y comenzó a explorar antibióticos y agentes antitumorales también. Uno de sus primeros hallazgos importantes en Harvard explicó el mecanismo por el cual se desarrolla la resistencia al antibiótico vancomicina (2), trabajo que proporcionó la base para crear nuevos antibióticos.
Walsh también es ampliamente reconocido por estimular un renacimiento en la biosíntesis de productos naturales. Esto comenzó con su investigación de la proteína holo-acil transportadora sintasa (ACPS), una fosfopanteteiniltransferasa (PPTasa) que transfiere la fracción 4′-fosfopanteteína (4′-PP) de la coenzima A a la Ser-36 de la proteína transportadora de acil (ACP) en E. coli. Walsh y Ralph H. Lambalot purificaron los ACP hasta casi la homogeneidad explotando el hecho de que los ACP podían refundirse y reconstituirse después de la elución a partir de una columna de afinidad apo-ACP en condiciones de desnaturalización. Como se informó en el segundo Clásico de JBC reimpreso aquí, Walsh y Lambalot usaron la secuenciación N-terminal de los ACPS para determinar que dpj, un gen esencial de función previamente desconocida, era el gen estructural de los ACPS. Estos estudios llevaron a la identificación de otros PPTase genes y enzimas que intervienen en la conversión de apo formas de acilo y peptidil proteínas transportadoras en policétido y sintetasas péptido sintasas/sintetasas. Esto, a su vez, permitió la activación postraduccional de estas enzimas multimodulares cuando se expresaban de forma heteróloga en E. coli, que inició Walsh en un enfoque de papel de 200 años y 10 años en la caracterización de los muchos pasos enzimáticos en la biosíntesis de productos naturales en la línea de ensamblaje.
Actualmente, Walsh es Profesor Hamilton Kuhn de Química Biológica y Farmacología Molecular en la Escuela de Medicina de Harvard. También fue presidente del Instituto Oncológico Dana Farber de 1992 a 1995. Walsh ha recibido muchos honores y premios por sus contribuciones a la ciencia. Estos incluyen el Premio Eli Lilly en Bioquímica (1979), la American Chemical Society (ACS) Arthur C. Premio Académico Cope en Química Orgánica (1998), el Premio ACS Repligen para Química de Procesos Vitales (1999), el Premio Alfred Bader de Química Bioorgánica (2003), el Premio Promega de Investigación Biotecnológica de la Sociedad Americana de Microbiología (2004), el Premio Fritz Lipmann de la Sociedad Americana de Bioquímica y Biología Molecular (2005), el Premio Murray Goodman de la ACS (2007) y la Medalla y Conferencia Pauling de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford (2010). Walsh también fue elegido miembro de la Academia Americana de Artes y Ciencias (1988), la Academia Nacional de Ciencias (1989) y la Sociedad Filosófica Americana (2003). Formó parte del consejo editorial del JBC de 1978 a 1980. 1
