El cáncer de colon y CIMP se complica más | Jiotower

El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres que se presentan con más frecuencia en adultos y surge a través de los efectos acumulativos de susceptibilidades genéticas hereditarias y exposiciones ambientales. Estos dos conjuntos de factores interactúan para causar CCR, ya sea induciendo o permitiendo la acumulación progresiva de mutaciones genéticas (como las de APC, el gen supresor tumoral “guardián”) y alteraciones en el epigenoma (como la metilación aberrante de MGMT o CDKN2A). La importancia de la acumulación de mutaciones genéticas múltiples en la causa del cáncer de colon se destaca por el hecho de que el cáncer de colon se puede dividir a nivel molecular en al menos dos categorías moleculares distintas en función de los tipos de mutaciones observadas. Estas dos categorías son el grupo de inestabilidad cromosómica (CIN), que se caracteriza por la presencia de aneuploidía, translocaciones cromosómicas y ganancias y pérdidas cromosómicas, y el grupo de inestabilidad microsatélite (MSI), que se caracteriza por la presencia de mutaciones de desplazamiento de marco en elementos repetitivos del ADN llamados repeticiones microsatélites. Estos subgrupos moleculares de tumores tienen diferentes frecuencias de mutación para ciertos genes, como TP53 y BRAF, y tienen características clínicas únicas, como la tendencia de los tumores de MSI a aparecer en el lado derecho del colon y a tener un comportamiento clínico menos agresivo que los tumores de NIC.1

Recientemente, también se ha prestado considerable atención al papel de las alteraciones epigenéticas de los genes candidatos a supresores de tumores en la patogénesis molecular del CCR. Es bien sabido que la expresión de los genes puede verse afectada por la metilación del promotor génico y la estructura de la cromatina del locus génico, que son factores epigenéticos que regulan la expresión génica. En particular, la metilación aberrante del ADN de la isla CpG en promotores de genes es un fenómeno común en muchos tipos de cáncer, incluido el cáncer gastrointestinal, y silencia la expresión de genes supresores de tumores. Prácticamente todos los cánceres de colon muestran al menos un nivel bajo de metilación aberrante del ADN, y un subconjunto de aproximadamente 15-20% de los cánceres de colon muestran un nivel alto de genes desnaturalizados aberrantes.2

La observación de que un subconjunto de cánceres de colon parecen metilar genes con frecuencia llevó al grupo de investigación de Jean‐Pierre Issa a proponer que hay un subgrupo molecular distinto de CCR que tiene un fenotipo hipermetilador.3 Este rasgo distintivo de metilación genética excesiva se ha denominado fenotipo metilador de isla CpG (CIMP) y se cree que es un subgrupo molecular distinto de CCR que es fundamentalmente diferente de otros cánceres de colon. Es de destacar que la existencia de CIMP ha sido un punto de controversia sustancial en este campo, ya que no está claro si CIMP simplemente refleja el extremo lejano de una distribución continua de tumores con genes metilados o si es un subgrupo único de CCR con una etiología molecular distinta.4,5 Se ha sugerido que la identificación de un grupo de tumores fuertemente metilados es una consecuencia de la selección sesgada de genes metilados y de las limitaciones de las técnicas de análisis de datos.5 De hecho, la pieza de información que falta para resolver este argumento, la causa de CIMP, todavía nos elude. Sin embargo, en 2006, Weisenberger et al hicieron una contribución sustancial al campo al identificar un conjunto de genes aberrantemente metilados que definen claramente un subgrupo de CRCs con una cantidad excesiva de genes metilados.2 Mediante el análisis de 195 loci utilizando ensayos de PCR específicos de metilación cuantitativa de MethyLight en conjuntos de entrenamiento y pruebas de CRCs, determinaron que un conjunto de cinco genes consistente en CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 y SOCS1 podría identificar de manera confiable un subgrupo de CRCs que tienen características previamente reportadas asociadas con una metilación excesiva del ADN (como mutaciones en BRAF y KRAS, MSI, ubicación proximal del colon y preponderancia femenina). de criterios variados que se utilizan para caracterizar los tumores como de fenotipo CIMP. En última instancia, la selección de un panel consistente de genes metilados que designen a un grupo de CRC que son “hipermetiladores” debería ayudar a los investigadores a determinar la causa raíz del CIMP al permitir que los estudios se comparen más fácilmente. Esto es esencial, ya que hay una variedad de mecanismos candidatos que pueden ser la causa de CIMP, como un defecto fundamental en los procesos que regulan la fidelidad de la metilación del ADN, un defecto genético subyacente que causa un exceso de metilación del ADN, o una susceptibilidad a los “epimutágenos”, factores ambientales propuestos que pueden alterar el estado epigenético de los genes.6,7 Una posibilidad adicional es que los tumores CIMP surjan de una célula de origen diferente en el epitelio colónico de la de los CRC no CIMP y que las alteraciones epigenéticas observadas en los cánceres CIMP reflejen esta célula madre alternativa del cáncer.8,9

Simultáneamente con los esfuerzos por identificar un panel de genes que puedan identificar de manera consistente tumores CIMP, varios grupos han estado correlacionando las características moleculares y clínicas de los CRC con el fenotipo hipermetilador. El estudio de Ogino et al10 en este número de Gut (ver página 1564) es uno de una serie de estudios de CRCs CIMP que este grupo de investigación ha publicado recientemente, que caracterizan las características moleculares de los tumores CIMP. Este grupo de investigadores ha participado activamente en la definición de tumores CIMP a nivel molecular a través de una evaluación exhaustiva de los CRC que se han recopilado a través del Estudio de Salud de Enfermeras (n = 121 700 mujeres seguidas desde 1976) y el Estudio de Seguimiento de profesionales de la Salud (n = 51 500 hombres seguidos desde 1986).11,12 Utilizaron ensayos de Metilight para evaluar el estado de metilación del panel CIMP y de CDKN2A y CRABP1, y correlacionaron estos resultados con la expresión de p27, COX‐2 y p53, y con el estado de mutación del gen receptor tipo II del factor de crecimiento transformador‐β (TGFBR2).13,14,15,16,17,18,19 Utilizando criterios de metilación de loci ⩾4/5 para definir CIMP, encontraron una disminución de la expresión nuclear de p27 (CDKN1B/KIP1) en estos tumores, especialmente en aquellos cánceres con ausencia de expresión de p53, así como una reducción de la expresión de COX‐2 y una mayor frecuencia de mutaciones en TGFBR2. El tamaño de la colección de CRCs que este grupo ha analizado les ha dado el poder de estratificar los tumores en múltiples variables moleculares y clasificar los CRCs en subgrupos discretos basados en estas características moleculares. Estos hallazgos proporcionan más apoyo de que existe una categoría CIMP de CCR que es única a nivel de su patogénesis molecular. Sin embargo, los hallazgos aún no proporcionan información adicional sobre la causa subyacente de la CIMP.

Ahora, para agregar a esta base de conocimientos en evolución sobre los tumores CIMP, Ogino et al han comenzado a argumentar que hay un grupo de tumores que muestra una cantidad intermedia de metilación aberrante del ADN, que han denominado “CIMP‐bajo”. Basándose en un panel de marcadores que incluye ocho genes (CACNA1G, CDKN2A, CRABP1, IGF2, MLH1, NEUROG1, RUNX3 y SOCS1), han definido los tumores con bajo índice de CIMP como tumores con genes metilados >1/8 y <5/8 medidos mediante un panel de ensayos Metilight. Han encontrado que los tumores que son bajos en CIMP y que tienen niveles bajos de MSI con frecuencia llevan MGMT metilado. Además, han encontrado una relación inversa en los tumores con bajo índice CIMP entre el IMM alto (> 40% de los loci que muestran IMM en el panel de consenso de Bethesda del NCI) y la MGMT metilada. Estos resultados son consistentes con los resultados anteriores de este grupo, que encontraron una correlación directa entre los tumores bajos en CIMP y el sexo masculino y las mutaciones en KRAS, y apoyan la idea de que los tumores bajos en CIMP son otro subgrupo discreto de CRCs (tabla 11).20

¿Cuáles son las implicaciones de los resultados de este estudio y de los estudios de CIMP en general para nuestra comprensión de la patogénesis del CCR? Hay dos implicaciones principales de CIMP y CIMP‐low para nuestra comprensión actual de la biología molecular del CCR. El primero es que el hallazgo de que el CIMP es probablemente un verdadero subgrupo molecular del CCR apoya otro concepto en evolución con respecto al cáncer de colon, que sugiere que algunos CCR se originan de pólipos hiperplásicos en lugar de adenomas. Hasta hace poco, se creía que solo los pólipos adenomatosos tubulares y tubulovillosos convencionales tenían el potencial de sufrir una transformación maligna; sin embargo, ahora también parece que un subconjunto de CCR puede evolucionar a partir de pólipos hiperplásicos.21 Estos pólipos hiperplásicos que tienen el potencial de sufrir una transformación maligna parecen hacerlo al evolucionar en pólipos serrados, que luego pueden transformarse en cáncer. Por lo tanto, un subconjunto de pólipos hiperplásicos parece tener el potencial de transformarse en adenocarcinomas a través de una secuencia de progresión de pólipo hiperplásico→adenoma serrado→adenocarcinoma.21,22,23 Se sugiere que los CCR que surgen a través de una vía hiperplásica de pólipo→adenoma serrado→CCR tienen una vía molecular e histológica única a través de la cual surgen.23 Pólipos serrados comúnmente muestran mutaciones CIMP y V600E BRAF, que están correlacionadas con CIMP. Estos hallazgos indican que los CCR CIMP surgen de pólipos serrados, que a su vez pueden surgir de una célula tipo tronco que es diferente de la célula tipo tronco de origen que da lugar a la formación de CCR a partir de adenomas tubulares. De hecho, Jass ha denominado a la vía hiperplásica de pólipo→adenoma serrado→CCR una vía metilator.23 Si estudios adicionales pueden confirmar que existe una categoría biológicamente única de CCR que muestran un nivel bajo de CIMP, será necesario determinar si estos tumores surgen de adenomas o pólipos hiperplásicos, o si siguen una tercera vía, actualmente no reconocida, hacia el cáncer de colon. Claramente, esta es una línea de investigación emocionante, pero se necesitan estudios adicionales para validar estos conceptos.

La segunda implicación importante de los estudios de tumores CIMP y la sugerencia de una categoría de tumores CIMP baja y alta se relaciona con la causa fundamental de la metilación aberrante del ADN en el cáncer. Los modelos actuales más respaldados del mecanismo subyacente de CIMP son que la metilación aberrante de islas CpG ocurre como resultado de un defecto genético subyacente o que surge del efecto de epimutágenos. Las posibles causas genéticas incluyen mutaciones activadoras en las metiltransferasas de ADN (aunque no hay soporte para esto hasta la fecha) o alteraciones en los genes que controlan los mecanismos que protegen el ADN de la metilación aberrante. Turker et al han demostrado que puede haber “centros de metilación”, que son secuencias que atraen metiltransferasas de ADN, de las cuales la metilación aberrante del ADN relacionada con el cáncer puede extenderse a regiones cuyos” elementos de frontera ” protectores han sido violados. Este modelo argumenta que la metilación ocurre como consecuencia de la desregulación de factores locales en el ADN cis (por ejemplo, centros de control de metilación, como sitios SP1 o elementos B1 en tándem) que culminan en la metilación aberrante de genes supresores de tumores. Sin embargo, un segundo modelo es que hay exposiciones ambientales, denominadas epimutágenos, que pueden causar una metilación aberrante del ADN.24,25 De hecho, Kikuchi et al han demostrado que la exposición al humo de tabaco se asocia significativamente con la metilación de CDKN2A/p16 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, reforzando el papel de los agentes ambientales en la mediación de esta clase de alteraciones epigenéticas.26,27 También es probable que las alteraciones genéticas y epigenéticas puedan cooperar para promover la formación de tumores y que la detección de adenomas de colon con metilación pueda identificar el epitelio colónico que tiene un riesgo significativo de adquirir alteraciones genéticas que conducirán a la formación de tumores de colon (es decir, un defecto de campo relacionado con la exposición a epimutágenos que preparan el tejido para la formación de cáncer).28,29

En resumen, la metilación de islas CpG es de particular interés en la formación de cáncer, no solo porque es un mecanismo alternativo a la mutación génica para silenciar genes supresores de tumores, sino también porque parece haber un subgrupo único de CRC que muestran una metilación excesiva del ADN y tienen rasgos moleculares y clínicos que los distinguen de otros CRC. También pueden surgir de una causa subyacente única que ocurre como parte de un proceso de cáncer de campo que predispone al tejido a la transformación neoplásica.30,31,32,33 El concepto de cáncer de colon bajo y alto CIMP encajaría bien con un modelo epimutágeno de cáncer CIMP en el que el grado de CIMP es un reflejo del nivel de exposición a los epimutágenos. Los estudios de Ogino et al proporcionan más información para ayudar a comprender mejor el CIMP y, con suerte, informarán a los estudios que, en última instancia, identificarán el mecanismo responsable de la metilación aberrante del ADN en el cáncer. Sin embargo, por ahora introducen complejidad adicional en un área de la biología del cáncer que parece tener más preguntas que respuestas.