Mimetismo molecular y Deleción Clonal: Un aspecto fresco | Jiotower
DELECIÓN CLONAL
El éxito de la inmunidad adaptativa se basa en la suposición de que el rango total de receptores en la población de linfocitos, tanto las células T como las células B, es lo suficientemente grande como para reconocer cualquier patógeno potencial. El antígeno selecciona, se une y activa el linfocito apropiado, lo que hace que se replique en serie y produzca un clon de linfocitos con el mismo receptor específico del antígeno. La teoría de selección clonal de Burnet predijo que la exposición prematura a su antígeno cognado conduciría a la muerte del linfocito en lugar de la proliferación (Burnet, 1959). Por ejemplo, si se produce un encuentro con el antígeno cognado durante la generación del linfocito en un momento temprano cuando se confiere por primera vez la especificidad del antígeno, se producirá muerte celular y posterior deleción clonal. Este proceso de selección negativa fue propuesto por Burnet como el mecanismo para la eliminación de clones de linfocitos autodirigidos durante el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa.
La deleción clonal puede producirse de forma central durante la diferenciación inicial de las células T o las células B específicas de antígeno, o incluso más tarde en sitios periféricos. En el caso de las células T, el sitio de diferenciación de células T es el timo (Sprent y Webb, 1995). Durante el proceso de” educación tímica”, las células T con sus receptores específicos de antígenos encuentran células presentadoras de antígenos correspondientes en la médula tímica. Cuando la célula medular tímica presenta un epítopo particular del antígeno, las células T que responden sufren muerte celular apoptótica. En principio, la progenie de estas células, por lo tanto, estará completamente ausente. El huésped, incapaz de responder, se considerará tolerante al antígeno en particular (Hamilton et al, 2014).
Si se examina la literatura que se ha acumulado sobre la tolerancia natural de células T en unos sesenta años desde la formulación de la teoría de selección clonal, se puede ver que la deleción clonal central representa un espectro en su efectividad (Kappler et al, 1988; MacDonald et al, 1988; Streilein, 1982; Wirnsberger et al, 2011). En algunos casos, el proceso de eliminación parece estar completo (Dighiero y Rose, 1999). Los ejemplos se ven mejor en antígenos de células y tejidos principales, a menudo carbohidratos complejos y expresados en la superficie celular. Los antígenos del grupo sanguíneo principal, ABO, y el antígeno Forssman, son ejemplos principales de antígenos capaces de inducir la deleción clonal completa y específica. Por lo tanto, un individuo del grupo sanguíneo A es completamente incapaz de producir anti-A, aunque un individuo del grupo sanguíneo B produce una respuesta vigorosa a este antígeno estrechamente relacionado. En ejemplos de deleción clonal completa, por lo general es predecible que el individuo tolerante produzca los anticuerpos específicos para el aloantígeno ausente. Por lo tanto, los individuos del grupo sanguíneo A producen espontáneamente un anti-B. De manera similar, los animales negativos de Forssman elaboran anticuerpos naturales de Forssman.
La exposición prenatal o neonatal a un antígeno no autoeligente puede inducir una forma de tolerancia adquirida que puede durar toda la vida. En un breve informe, Owen (1945) demostró que los gemelos bovinos genéticamente diferentes que comparten anastomosis vasculares fetales albergarán los glóbulos rojos aloantígenos de los gemelos opuestos. De hecho, los estudios de Traub (1936) de infecciones por virus de coriomeningitis linfocítica en ratones demostraron la persistencia del virus introducido durante la vida embrionaria o neonatal. Estos ratones “tolerantes” pueden convertirse en portadores del virus de por vida a pesar de que pueden producir títulos altos de anticuerpos antivirales y desarrollar glomerenefritis mediada por complejos inmunes (Oldstone & Dixon, 1967). En experimentos de Jameson & Ahmed (1987), ratones portadores curados de infección viral por transferencia adaptativa de células T de donantes inmunes fueron capaces de producir su propia población de células T citotóxicas. Estos hallazgos sugieren que la tolerancia inmunitaria adquirida está relacionada principalmente con la purga de células T específicas de antígenos en el timo y puede revertirse mediante reconstitución con células T derivadas de médula ósea recién acuñadas. La eliminación del virus permitió al ratón portador producir células T citotóxicas.
En el otro extremo del espectro de deleción clonal hay antígenos que no están bien expresados en el timo. En estos casos, la autoinmunidad puede inducirse con relativa facilidad presentando el antígeno cognado en el contexto adecuado. Los casos clásicos son los antígenos tisulares de sitios “inmunológicamente privilegiados”, como la cámara anterior del ojo, los espermatozoides en los testículos y, en cierta medida, el cerebro (Medawar, 1948). En estos órganos, los tejidos alogénicos e incluso xenogénicos son capaces de sobrevivir, lo que sugiere una combinación de barreras y tolerancia local. Cuando se presentan en otros sitios, estos antígenos “secuestrados” inducen fácilmente respuestas autoinmunes (Streilein et al, 1997). Simplemente atar el conducto deferente introduce esperma en el cuerpo y estimula autoanticuerpos específicos de esperma (Samuel y Rose, 1980). El privilegio inmunitario en el ojo se puede superar aumentando la proporción de células T que tienen un receptor específico para un antígeno específico de la retina (Horai et al, 2013). Una forma espontánea de enfermedad autoinmune puede desarrollarse en ratones recién timectomizados, un proceso que depende de la constitución genética del huésped y de la contribución del microbioma del huésped (Pillai, 2013). Presumiblemente, la producción de respuestas inmunitarias inflamatorias dentro del cristalino u otros sitios privilegiados sería perjudicial para sus funciones clave (Stein-Streilein y Caspi, 2014) y la evolución les ha proporcionado mecanismos especiales de tolerancia.
La noción de que la expresión de antígenos en el timo es clave en la deleción clonal central se ve reforzada por estudios recientes sobre genes inmunorreguladores (AIRE) (Venanzi et al, 2004; Laan y Peterson, 2013). Las mutaciones o las diferencias alotípicas heredadas en esta familia de genes determinan la capacidad de las células epiteliales tímicas medulares para adquirir y presentar un antígeno limitado a tejidos u órgano específico. Los principales antígenos que se han asociado con mutaciones del gen AIRE están representados en el sistema endocrino. Por lo tanto, los seres humanos con ciertos alelos en el gen AIRE a menudo sufren de endocrinopatías múltiples, una predilección quizás relacionada con los antígenos específicos de órganos pronunciados en estos órganos altamente especializados. Aunque todavía se desconoce la presencia o disfunción de genes similares al AIRE en otros ejemplos de enfermedades autoinmunes, la inducción de enfermedades autoinmunes es común con antígenos específicos de órganos limitados por tejidos (Witebsky et al, 1957).
Excluyendo los ejemplos polares, es probable que la mayoría de los antígenos que ingresan al cuerpo se encuentren con alguna medida de deleción clonal parcial (Gallegos y Bevan, 2006). Este gradiente puede basarse principalmente en la afinidad entre el epítopo peptídico del antígeno y el receptor de células T, o en la afinidad del péptido con el elemento principal del complejo de histocompatibilidad (MHC) de la célula presentadora. Incluso alteraciones sutiles de epítopos naturales por manipulación química a veces prevendrán y aumentarán la probabilidad de una enfermedad autoinmune. La miosina cardíaca alterada se puede usar como vacuna para prevenir o incluso tratar la miocarditis autoinmune experimental (Cihakova et al, 2008). Un producto derivado de halógenos aumenta la antigenicidad de la enzima hepática CYP2E1 y aumenta la producción de hepatitis autoinmune en ratones (Njoku y otros, 2005). Otro ejemplo se ve en la tiroglobulina, donde el epítopo de tironina con un sustituyente de yodo es un autoantígeno más activo que el mismo péptido que carece de yodo (Barin et al, 2005). Hay muchos otros ejemplos en los que incluso cambios menores en el antígeno inducidos por una infección, o por la exposición a medicamentos o productos químicos ambientales, pueden aumentar la afinidad de los péptidos antigénicos y facilitar un proceso de enfermedad autoinmune (Rose y Caturegli, 1997).
La eliminación clonal de células B también está incompleta. Además de la selección negativa durante su generación en la médula ósea, las células B pueden someterse a un proceso de edición de receptores en el que los linfocitos con receptores autorreactivos pueden evitar la deleción al someterse a una reordenación de receptores secundarios (Prak et al, 2011).
Dado que la deleción clonal generalmente es imperfecta, los linfocitos capaces de respuestas autoinmunes autodirigidas son comunes (Ada y Rose, 1988; Enouz et al, 2012). A lo largo de toda la vida, se generan diversas células T y B en la médula ósea y se desarrollan en el timo o en algún órgano linfoide periférico. En el caso de las células B, sus productos se encuentran comúnmente en forma de autoanticuerpos naturales; es decir, autoanticuerpos inducidos sin un proceso deliberado o definido de inmunización (Rose y Brinckerhoff, 1969). Gran parte del contenido total de inmunoglobulinas del suero humano comprende autoanticuerpos naturales (Aveameas et al, 1983). Están presentes en todos los sujetos normales, aunque a menudo son algo difíciles de demostrar debido a su baja afinidad y amplia reactividad cruzada. Las células T auto-reactivas también están bien descritas en la literatura, pero su baja afinidad de unión presenta problemas especiales. La “degeneración” de las células T plantea la cuestión de definir y mantener la especificidad de las células T (Van den Berg et al, 2001).
Aunque alguna forma de autoinmunidad natural de células B y células T es universal, la enfermedad autoinmune, relativamente hablando, no es un evento frecuente. (Hay que señalar, sin embargo, que entre el 5 y el 8% de los estadounidenses tienen algún tipo de enfermedad autoinmune. Debido a la naturaleza imperfecta de la deleción clonal, se requieren métodos de regulación tanto pasivos como activos (Rose et al, 1980). En el caso de las células B, el encuentro con un antígeno en ausencia de las señales no específicas del antígeno requeridas puede conducir a un estado de animación suspendida o anergia (Nossal, 1994). Este proceso se puede revertir si las señales estimulantes secundarias se proporcionan más tarde de alguna fuente, como una infección. La falta de respuesta de las células T también ha sido bien descrita y relacionada no solo con la ausencia de señales no antigénicas, sino con el modo de presentación del antígeno en sí. Por lo tanto, la administración de antígenos por ciertas vías, como la oral o nasal, o la presentación por poblaciones particulares de células dendríticas, puede dar lugar a respuestas negativas en lugar de positivas (Guerder et al, 2013).
Además de la regulación pasiva, la regulación activa es un mecanismo importante para presentar las respuestas autoinmunes cotidianas para alcanzar un nivel clínicamente significativo (Wirnsberger et al, 2011). En la literatura actual se describen con frecuencia poblaciones especializadas de linfocitos T, naturales o inducidos, que actúan de manera específica o no específica de un antígeno. Una gran cantidad de otras células, incluidas las células B, las células NK y los mielocitos, así como los productos celulares, contribuyen activamente a mantener el control homeostático de los linfocitos auto-reactivos (Shen et al, 2014; Lindau et al, 2012).
Como se indica anteriormente, las células T y las células B están diseñadas para reconocer y responder a secuencias de aminoácidos cortas particulares. Las secuencias pueden ser continuas o discontinuas. Las secuencias vecinas pueden ejercer efectos durante el proceso de inmunización. Sin embargo, las secuencias reactivas no siempre tienen que ser duplicados perfectos del péptido utilizado para la inmunización. Algunos aminoácidos de anclaje clave en ciertos sitios dentro de la secuencia de péptidos inmunogénicos son los principales responsables de establecer la afinidad del receptor de células T por el péptido. Una célula T específica para antígenos es capaz de reconocer una gama algo más amplia de péptidos que la que la indujo.
La deleción clonal incompleta tiene una base evolutiva sólida. Es importante que un huésped reconozca los epítopos patogénicos de un universo cercano de patógenos potenciales. Incluso existe la posibilidad de que un individuo tenga memoria de largo plazo de algún patógeno nuevo debido a una respuesta inmune adaptativa previa si se produce alguna medida de reacción cruzada entre epítopos. La protección del huésped sería más rápida y efectiva, y se extendería más fácilmente a epítopos adicionales, debido a la imitación molecular.
