Mutaciones en el gen COL2A1: Mecanismos de Displasia Espondiloepifisaria Congénita | Jiotower

El gen COL2A1 (12q13.1-q13.2) consta de 54 exones que abarcan más de 31,5 kb y codifica para el colágeno tipo II, una proteína de 1487 aminoácidos (134,4 kDa).1

El colágeno tipo II, una gran proteína homotrimérica, es el componente principal de la matriz extracelular del cartílago hialino (95% de los colágenos y aproximadamente 60% del peso seco en adultos), el núcleo pulposo del disco intervertebral, el humor vítreo del ojo y la estructura del oído interno. Juega un papel fundamental en la formación y crecimiento del hueso endocondral. En la placa de crecimiento del cartílago, se sintetiza mediante condrocitos proliferantes hasta que se diferencian en condrocitos hipertróficos.

El colágeno tipo II actúa como un factor autocrino de proliferación y diferenciación a través de múltiples efectores descendentes y un potente supresor para la hipertrofia y apoptosis de condrocitos a través de la regulación negativa de la actividad de SMAD1.2

Las moléculas de colágeno de tipo II tienen tres cadenas de polipéptidos α1 idénticas de 1060 residuos de aminoácidos cada una, con una gran región triple helicoidal ininterrumpida y telopéptidos no helicoidales relativamente cortos (19 residuos de aminoácidos en el telopéptido N y 27 residuos de aminoácidos en el telopéptido C) que no poseen la estructura primaria de repetición Gly-X-Y que se encuentra en la región triple helicoidal. Las posiciones” X “e” Y ” suelen estar ocupadas por residuos de prolina e hidroxiprolina, respectivamente. Las regiones telopéptidas N y C permiten el inicio de la configuración de triple hélice.

Las moléculas de colágeno de tipo II se ensamblan espontáneamente en fibrillas que, junto con otras macromoléculas, forman el armazón extracelular crítico para la integridad y las funciones biomecánicas del cartílago.3 Las fibrillas están reticuladas para formar fibras de colágeno maduras de tipo II.

In vivo, la polimerización de moléculas de colágeno en fibrillas implica interacciones celulares y matrices extracelulares específicas. Los proteoglicanos, como la decorina, la fibromodulina y el biglicano, se unen a las fibrillas de colágeno tipo II para estabilizar los haces de fibras más grandes (fibras compuestas de múltiples fibrillas).

Los defectos moleculares en el gen COL2A1 causan una amplia variedad de afecciones autosómicas dominantes raras conocidas como colagenopatías de tipo II.4 Hasta ahora se han descrito más de 400 mutaciones en bases de datos públicas y en literatura previa (329 variantes patógenas, 153 variantes de significado incierto). El espectro molecular de alteraciones incluye mutaciones puntuales (sin sentido, sin sentido, deleción, inserción, inserción-deleción y mutación de cambio de marco) y reordenamientos complejos5-7 (Tabla 1). No se han identificado puntos calientes mutacionales dentro del gen COL2A1 y la gravedad del fenotipo puede explicarse por la naturaleza de la mutación y la localización en la proteína. Utilizamos la secuencia de referencia NM 001844.4 combinada con la versión 2.0.6 de mutalyzer (https://mutalyzer.nl/), que es un conjunto de programas que examina la nomenclatura de las variantes de secuencia de acuerdo con las directrices de los vehículos pesados.

Todavía no se conoce una clara relación genotipo–fenotipo. Sin embargo, se describen algunas correlaciones. Colagenopatías de tipo II la herencia dominante depende básicamente de dos mecanismos moleculares: mutantes dominantes negativos y haploinsuficiencia. La mutación más común (más del 70%, Tabla 1) es la mutación sin sentido, algunas de las cuales conducen a la sustitución de residuos de glicina en la repetición Gly-X-Y, que se presenta como efecto dominante negativo,8 generalmente observado en los trastornos de colágeno de tipo II más graves. Se ha notificado que algunas mutaciones truncantes y algunas mutaciones que omiten exones causan colagenopatías de tipo II más graves.9 Las mutaciones sin sentido que conducen a otros aminoácidos que la sustitución de glicina causa un fenotipo generalmente más suave debido al deterioro de la estabilidad de las proteínas, y el daño posterior en la estructura helicoidal y la función adecuada del colágeno tipo II.

La Haploinsuficiencia es un mecanismo debido a sustituciones sin sentido o eliminaciones fuera de marco, lo que resulta en codones de parada prematuros que causan una reducción de la síntesis de colágeno normal. Estas mutaciones están asociadas con fenotipos más leves.

Además, la variación fenotípica es probablemente causada por factores ambientales y polimorfismos en genes modificadores de la enfermedad y/o elementos reguladores.

Colagenopatías tipo II las características clínicas muestran un amplio rango de gravedad y complejidad.

Además, otros síndromes comparten varias características clínicas de colagenopatías de tipo II debido a defectos en otros componentes del cartílago (por ejemplo, displasia otospondilomegaepifisaria causada por la mutación COL11A2, displasia epifisaria múltiple causada principalmente por la mutación COMP).10,11

Se ha notificado con frecuencia superposición fenotípica en trastornos relacionados con COL2A1 y amplia variación fenotípica intra e inter familiar.

En un extremo del espectro, la acondrogénesis de tipo II(ACG2) / hipocondrogénesis y la displasia esquelética letal platispondílica de tipo Torrance (PLSDT) son afecciones perinatalmente letales. Se caracterizan por micromelia, tórax estrecho con hipoplasia pulmonar, ausencia de osificación de cuerpos de vértebras y sacro, secuencia de Pierre Robin y varias anomalías viscerales. En el otro extremo del espectro se enumeran algunas afecciones típicas de la edad adolescente o adulta: necrosis avascular de la cabeza femoral (ANFH), enfermedad de Legg-Calvè-Perthes, osteoartritis de inicio temprano (OA), síndrome de Strickler tipo 1 (STL1), vitreorretinopatía con displasia epifisaria falángica (VPED). Estas afecciones se caracterizan por una estatura normal y un desarrollo temprano de artrosis o defectos oculares. Un tercer grupo de colagenopatías de tipo II presenta al nacer o durante la infancia características clínicas de displasia espondiloepifisaria con una amplia variedad de gravedad. La cara media plana y las anomalías de los ojos y el oído interno también son comunes en este grupo.

La displasia Kniest, la displasia espondiloepimetafisaria (SEMD) tipo Strudwick y tipo argelino, y la displasia congénita espondiloepifisaria (SEDC) se caracterizan por enanismo causado por retraso en la osificación de las vértebras y los huesos púbicos. Con frecuencia coexiste hipoplasia odontoide. Los huesos largos son cortos y la cifoscoliosis se desarrolla en la infancia.

Por el contrario, en la displasia espondiloperiférica (DPSP), los pacientes solo muestran estatura baja asociada con lordosis lumbar importante, en la displasia checa (EC), en cambio, las marcas distintivas son rodillas anchas o prominentes y metatarsos y falanges anchos en el tercer o cuarto dedo del pie.

En 1966, la displasia espondiloefisaria congénita fue sugerida por Spranger y Wiedemann12 para una condición enana de tronco corto que afectaba principalmente a las vértebras y las epífisis proximales de los huesos largos.

La SEDC es una enfermedad rara con una prevalencia de 3,4/1.000.000. Al nacer, los pacientes con SEDC son cortos (longitud media de 45 cm al término) con vértebras aplanadas; la osificación está ausente en los huesos púbicos y las epífisis femorales distales, ausente o reducida en las vértebras cervicales y sacras. Los huesos ilíacos son de corta longitud, con el techo acetabular más horizontal de lo normal y sin llamaradas normales de las alas ilíacas. Los bebés con SEDC grave a menudo nacen muertos o prematuros y mueren poco después del nacimiento debido a la hipoventilación. La insuficiencia respiratoria en desarrollo solo se puede superar temporalmente mediante la prestación de un soporte ventilatorio intensivo. Recientemente, describimos un caso de un niño que sobrevivió excepcionalmente a 13,5 años con la colocación de stent en las vías respiratorias. Las características del niño (caja torácica pequeña, traqueo-broncomalacia grave, pulmones hipoampliados, insuficiencia de los músculos respiratorios y distensión abdominal marcada), de hecho, llevaron al niño a sufrir una enfermedad respiratoria obstructiva crónica grave que se monitorizó y trató constantemente mediante procedimientos quirúrgicos endoscópicos.

Con frecuencia, los pacientes sufren de inestabilidad atlantoaxial debido a hipoplasia odontoide que puede causar compresión del cordón cervical, especialmente cuando se repara durante la intubación o la cirugía.14,15

Poco después del nacimiento, se desarrolla platispondilia de los cuerpos vertebrales torácicos y lumbares inferiores. En última instancia, esto conduce a vértebras torácicas en forma de cuña y cifoescoliosis grave con lordosis lumbar. Los huesos tubulares, excepto las manos, son cortos con osificación epifisaria retardada y displásica. De esto sigue el enanismo de tronco corto (la altura media del adulto es de 140 cm). Los pacientes adultos también muestran cara plana para hipoplasia esquelética con ojos prominentes y paladar hendido, tórax en barril y pectus carinatum. Sus manos son normales, pero se reportan coxa vara, caderas dislocadas, talipes equinovarus, pie zambo y portón de waddling. También se han notificado casos de abdomen hipoplásico, prolapso mitral.

Los pacientes adultos sufren pérdida auditiva neurosensorial (del 25% al 30% de los casos notificados) o mixta con menos frecuencia. Se han notificado complicaciones oculares como la miopía en el 45% de los pacientes, pero el desprendimiento de retina es menos frecuente (12%) que en el síndrome de Strickler tipo 1.16

En displasia espondilofisaria congénita se han descrito más de 100 mutaciones en COL2A1. Los más comunes se encuentran en la triple hélice (sustituciones de glicina del 74% y cambios de Arg a Cys del 10%) y son predominantemente heredados, mientras que solo se han encontrado pocas mutaciones que involucran la región del péptido C. Además, recientemente también se ha demostrado un patrón recesivo.5

A diferencia de la osteogénesis imperfecta15,en pacientes con SEDC con sustituciones de glicina en el dominio triple helicoidal, no se reporta ningún gradiente amino-carboxiterminal en la gravedad del fenotipo radiológico.17

Los mecanismos fisiopatológicos y la relación entre las mutaciones genéticas y los defectos cartílagos/óseos son en gran medida especulativos. Solo se obtienen pocos datos de estudios en ratones portadores de mutaciones espontáneas sin sentido en el gen COL2A118 o en ratones transgénicos que albergan mutaciones en el gen humano COL2A1. En ratones transgénicos se han generado mutaciones con efecto dominante negativo 19 y mutaciones que causan haploinsuficiencia.20 En estos modelos, el retraso de la osificación se observó muy precozmente en el desarrollo del feto. Las placas de cultivo muestran alteraciones severas. Las zonas proliferativas e hipertróficas del cartílago eran más cortas o indistinguibles y la deposición de la matriz del cartílago estaba notablemente afectada, las fibrillas de colágeno eran menos y menos elaboradas.

Las moléculas de colágeno mutantes de tipo II muestran movilidad electroforética alterada, termoestabilidad relativamente baja y tasas de secreción lentas en el espacio extracelular. Se autoensamblan en fibrillas anormales que no son capaces de interactuar adecuadamente con otros elementos de la matriz extracelular. La arquitectura fibrilar adecuada y las características mecánicas de la matriz colágena interterritorial y pericelular son críticas para una correcta disposición columnar de los condrocitos en la placa de crecimiento.21 En ratones transgénicos, además, los condrocitos muestran cisternas muy extendidas de retículo endoplásmico rugoso con retención de procolágeno y otras moléculas (por ejemplo, fibronectina). Por lo tanto, esta retención causa un esfuerzo del retículo endoplásmico suficiente para reducir la tasa de proliferación en las placas de crecimiento.22,23 También se ha informado de ausencia o reducción marcada en la expresión de ARNm de marcadores de condrocitos, incluidos Cdkn1a, Ihh, Fgfr3, COL10A1 y Runx2.

La diferenciación anormal de condrocitos afecta negativamente el crecimiento óseo lineal alterando las relaciones celulares normales y la provisión de factores de crecimiento durante la osificación endocondral.