Las Toxinas de William B. Coley y el Tratamiento de Sarcomas Óseos y de Tejidos Blandos | Jiotower

Cada año en los Estados Unidos, aproximadamente 5000 personas mueren a causa de sarcomas óseos y de tejidos blandos.1, 2 Estas muertes ocurren a pesar de las técnicas quirúrgicas innovadoras, los nuevos fármacos quimioterapéuticos y la administración sofisticada de radioterapia. Por lo tanto, en un intento de reducir esta tasa de mortalidad, se están investigando nuevas modalidades de tratamiento. Una de esas modalidades de tratamiento es la inmunoterapia. La inmunoterapia se basa en la idea de que el sistema inmunitario del paciente puede estimularse o mejorarse para atacar los tumores malignos. El primer estudio sistemático de inmunoterapia para el tratamiento de tumores malignos fue iniciado en 1891 por William B. Coley (1862-1936), cirujano de sarcoma óseo (Figura 1). Coley inyectó organismos estreptocócicos en un paciente con cáncer para causar erisipela y estimular el sistema inmunitario. El tumor del paciente desapareció, presumiblemente porque fue atacado por el sistema inmunológico. Este experimento comenzó el estudio de inmunoterapia de por vida de Coley. Durante los siguientes 40 años, trató a cientos de pacientes con sarcomas óseos y de tejidos blandos inoperables mediante inmunoterapia. Su trabajo fue ampliamente divulgado y discutido. Se encontraba en el lugar ideal para llevar a cabo su trabajo como Jefe de la Unidad de Sarcoma Óseo en el Memorial Hospital de Nueva York, el primer hospital oncológico de Estados Unidos, y su trabajo fue apoyado por la primera subvención de investigación del cáncer, que ayudó a establecer.

Coley no solo es conocido como el “Padre de la Inmunoterapia”, sino que también se convirtió en el modelo para el científico clínico actual. Primero tuvo inspiración: Se sintió profundamente conmovido por la muerte de sus primeros pacientes debido a un sarcoma óseo metastásico generalizado. En segundo lugar, motivado por esta inspiración, revisó la literatura para encontrar ideas sobre lo que podría ser un tratamiento eficaz para el cáncer. Algunos informes sugirieron que tener una infección podría causar regresión tumoral. En tercer lugar, después de su estudio de la literatura, desarrolló una teoría para el tratamiento. Comenzó a inyectar bacterias y productos bacterianos a los pacientes y notó que algunos tumores desaparecían. Finalmente, publicó regularmente su trabajo. Durante su vida, el trabajo de Coley fue a menudo severamente criticado, y, a veces, fue completamente despedido por la comunidad científica. Esto ocurrió porque sus métodos de tratamiento y seguimiento del paciente no eran consistentes, y muchos colegas no podían creer sus buenos resultados. Sin embargo, Coley persistió. Gracias a los recientes descubrimientos en inmunología, ahora estamos convencidos de que algunas de sus observaciones fueron correctas, y que sus teorías pueden tener mucho que ofrecernos hoy en día.

William Coley nació en 1862 en una familia muy antigua de Connecticut. Fue a la universidad de Yale y se graduó de la Escuela de Medicina de Harvard en 1888. Luego se unió al personal del Hospital de Nueva York como pasante en el servicio quirúrgico. Una de sus primeras pacientes en 1890 fue Bessie Dashiell, una niña de 17 años que tenía una hinchazón en la mano que fue diagnosticada como un tumor óseo maligno, muy probablemente un sarcoma de Ewing en su metacarpiano. A pesar de una amputación del antebrazo, murió de metástasis generalizadas en diez semanas. Esta rápida propagación de un cáncer letal tuvo un profundo efecto en Coley. Estaba decidido a encontrar un tratamiento eficaz. Durante una revisión de los registros del Hospital de Nueva York, Coley se enteró de un paciente que, siete años antes, había tenido un tumor maligno inoperable en el cuello que parecía desaparecer después de desarrollar erisipela. El paciente fue dado de alta, aparentemente sin evidencia de tumor residual. Coley buscó personalmente a este paciente peinando los conventillos del Bajo Manhattan. Después de semanas, finalmente encontró al paciente, un inmigrante alemán llamado Stein, y no tenía evidencia de cáncer residual.

Sr. La curación aparentemente milagrosa de Stein contrastó con la rápida muerte de Bessie Dashiell e inspiró a Coley a buscar en la literatura otros pacientes que tenían remisión de cáncer debido a una infección bacteriana concurrente. Estaba al tanto de las teorías anecdóticas del efecto beneficioso de la fiebre en los tumores malignos. Por ejemplo, Diedier señaló en 1725 que los pacientes con sífilis desarrollaron muy pocos tumores malignos.3 Sir James Paget también mencionó que una infección puede causar una regresión en ciertos tumores. 4 Además de estas anécdotas, Coley pudo encontrar ejemplos específicos en la literatura. Por ejemplo, en 1867, el médico alemán Busch informó que un tumor maligno había desaparecido cuando el paciente contrajo erisipela. La causa de la erisipela, un organismo estreptocócico, no se conoció hasta 1881.5 Luego, en 1888, Bruns inyectó intencionalmente el organismo estreptococo a un paciente de cáncer para inducir la erisipela, y notó la contracción de la malignidad.6 Coley pudo encontrar aproximadamente 47 casos en la literatura que documentan el efecto beneficioso de las infecciones en los tumores.

Coley estaba convencido de que tener una infección grave podría provocar una regresión del cáncer. Tomó mucho valor, pero en 1891 inyectó a su primer paciente con organismos estreptocócicos y notó la contracción de un tumor maligno. Esto lo animó a tratar a otros dos pacientes con sarcomas de huesos largos (Figura 2). Las inyecciones parecían ser bastante peligrosas, y dos de sus pacientes murieron de infección. Sin embargo, se observó cierta contracción de sus tumores malignos. Publicó su primer trabajo describiendo a estos tres pacientes en 1891 (Figura 3).7

Debido al peligro de los organismos estreptocócicos vivos, Coley continuó sus tratamientos utilizando un organismo estreptocócico muerto por calor combinado con un segundo organismo que ahora llamamos Serratia marcescens. Este brebaje se conoció como Toxina de Coley. En 1893, había probado su toxina en diez pacientes, la mayoría de los cuales lo hicieron bien.8 En 1916, había documentado 80 casos más en una monografía. 9 Al final de su carrera, había escrito más de 150 artículos sobre este tema y tratado casi 1.000 casos. Utilizó principalmente sus toxinas en pacientes con sarcomas óseos y de tejidos blandos inoperables, observando que este tratamiento era mucho menos efectivo en otros tipos de cáncer, como melanomas y carcinomas. A partir de 1899, la compañía Parke Davis & había comenzado a preparar las toxinas para que estuvieran disponibles para todos los médicos. Fueron ampliamente utilizados durante los siguientes 30 años.10

Como resultado de su tratamiento ampliamente utilizado, así como del hecho de que estaba publicando su trabajo, Coley estaba muy en el ojo público. Al principio de su carrera recibió pequeñas donaciones de la familia Rockefeller para ayudar con su investigación, y en 1902 organizó una gran subvención de la familia Huntington que lo apoyó a él y a otros investigadores del cáncer. Esta dotación fue la primera en los Estados Unidos designada específicamente para estudiar el cáncer.11

A pesar del alto perfil de Coley, su trabajo fue criticado debido a inconsistencias. En primer lugar, aunque Coley describió cientos de respuestas favorables a sus toxinas, su seguimiento del paciente fue mal controlado y mal documentado. En segundo lugar, había 13 preparaciones diferentes de las toxinas, y algunas de ellas eran más efectivas que otras. En tercer lugar, Coley utilizó varios métodos de administración. Algunas toxinas se administraron por vía intravenosa, otras por vía intramuscular y algunas se inyectaron directamente en el tumor. Por lo tanto, muchos médicos que usaron la toxina de Coley no obtuvieron los mismos buenos resultados que él, y algunos no notaron ningún efecto en absoluto. Algunos críticos llegaron a llamarlo charlatán. Ya en 1894, el Journal of the American Medical Association (JAMA) publicó una crítica severa al uso de estas toxinas:

Ya no hay mucha duda de la falla total de las inyecciones de toxinas, como una cura para los sarcomas y crecimientos malignos. Durante los últimos seis meses, el supuesto remedio ha sido juzgado fielmente por muchos cirujanos, pero hasta ahora no se ha informado de un solo caso de recuperación bien autenticado.12

A pesar de la afirmación de JAMA, sin embargo, algunos médicos tuvieron éxito con la toxina de Coley. Sin embargo, muchos de esos médicos miraron con recelo a Coley debido a su creencia personal, sostenida mucho después de que la idea hubiera sido generalmente descartada, de que el cáncer era causado por microorganismos. Coley mantuvo esta creencia hasta el final de su carrera.

Las controversias adicionales que rodean el trabajo de Coley reflejan un campo que lucha por estabilizar su comprensión de cómo tratar el cáncer. Por ejemplo, James Ewing, tal vez el patólogo oncológico más famoso del país, fue uno de los principales oponentes del trabajo de Coley. Este fue un problema particular para Coley porque Ewing fue Director Médico del Memorial Hospital, y durante muchos años fue el jefe de Coley. Sus notas entre sí reflejan una animosidad interpersonal constante. El propio Ewing se había convertido en un partidario fanático de la radioterapia para el tratamiento de todos los tumores óseos y repudiaba cualquier otra teoría para el tratamiento del cáncer. Por lo tanto, Ewing le negó a Coley el permiso para usar sus toxinas en el Memorial Hospital. Esto fue irónico, porque Coley tenía más experiencia que cualquier otro cirujano en el país en el tratamiento del pequeño sarcoma de células azules redondas que todavía lleva el nombre de Ewing.

Además, en 1920 el trabajo de Coley se encontró con una resistencia grave del Registro de Sarcomas Óseos. Este registro, establecido por E. A. Codman, que había invitado a Ewing y Joseph Bloodgood de Johns Hopkins a unirse a él, fue el primer registro de cáncer de cualquier tipo.13 Su función era estandarizar el diagnóstico y el tratamiento de todas las formas de cáncer óseo mediante la recopilación de casos de todo el país. Los casos serían evaluados por Codman, Ewing, Bloodgood y otros destacados especialistas en huesos. Coley tuvo muchas dificultades para que algunos de sus casos fueran aceptados por el registro, a pesar de ser el cirujano líder en tumores óseos del país. Los miembros del registro creían que las toxinas eran ineficaces. De hecho, durante la década de 1920, tanto Codman como Bloodgood insistieron en que las excelentes respuestas reportadas por Coley a menudo se debían a que los pacientes tenían diagnósticos erróneos.

Por lo tanto, su trabajo gradualmente cayó en desgracia. En 1952, la Compañía Park Davis ya no producía la Toxina de Coley, y en 1962 la Administración de Alimentos y Medicamentos se negó a reconocer la toxina de Coley como un medicamento probado.14 Por lo tanto, en 1962 se convirtió en ilegal el uso de toxinas de Coley para el tratamiento del cáncer.

A pesar de la espiral descendente de las ideas de tratamiento de Coley, nunca murieron por completo. Él mismo permaneció sin inmutarse, aferrándose a su creencia en sus toxinas hasta el final de su carrera en 1933. No estaba solo. De hecho, a principios de la década de 1930, algunos médicos habían cambiado de opinión y estaban dispuestos a aceptar que las toxinas podrían ser beneficiosas. En 1934, el Journal of the American Medical Association revirtió su posición y acordó que la toxina de Coley podría ser de valor:

Parece que, sin duda, las toxinas combinadas de erisipela y prodigiosus a veces pueden desempeñar un papel importante en la prevención o el retraso de la recurrencia maligna o las metástasis; en ocasiones, pueden ser curativas en neoplasias irremediablemente inoperables; . . . Por estas razones, el Consejo ha conservado la Erisipela y las Toxinas Prodigiosus-Coley en Remedios Nuevos y No Oficiales, con el fin de facilitar nuevos estudios con el producto.15

En un simposio celebrado en 1935, Codman, aparentemente viendo evidencia de los beneficios de la toxina, cambió su posición y sugirió que el tratamiento de Coley podría tener algún valor después de todo.16 Además, un estudio controlado realizado en 1962 mostró una respuesta dramática en 20 de 93 pacientes de cáncer.17 Una mayor aceptación de sus ideas fue provocada por los propios hijos de Coley. Su hijo Bradley (1892-1961), también cirujano ortopédico, le sucedió como jefe del Servicio de Tumores Óseos del Memorial Hospital. El libro de texto principal de Bradley Coley sobre tumores óseos se publicó en 1948, y mientras abogaba por la cirugía como el tratamiento principal para los sarcomas óseos, apoyó el uso de la toxina de Coley como terapia complementaria.18 Creía que sería útil para prevenir la micro-metástasis. Su hija, Helen Coley Nauts (1907-2001), se convirtió en investigadora del cáncer y dedicó su vida al estudio de las toxinas de su padre. Ella tabulaba a cada paciente que trataba y revisaba todas sus notas. Publicó 18 monografías y tabuló más de 1000 de sus casos y notó que en 500 de ellos había una regresión casi completa.19

Hoy en día, los oncólogos ortopédicos no usan toxinas de Coley para el tratamiento de sarcomas óseos y de tejidos blandos. Sin embargo, debido a que muchos de estos tumores son letales, es posible que algún día las opciones de tratamiento se complementen con inmunoterapia. Desde la muerte de Coley, el campo de la inmunología se ha convertido en una especialidad sofisticada. Los científicos están estudiando el efecto en los tumores de factores como el factor de necrosis tumoral (TNF), los interferones, la estreptoquinasa y muchas otras citocinas, todas relacionadas con el sistema inmunitario.20 De hecho, se están desarrollando vacunas para el tratamiento de numerosos tipos de cáncer, en particular el cáncer de colon y el melanoma.21 Una forma de inmunoterapia que es consistentemente efectiva es la instalación de bacilos BCG en la vejiga para tratar el cáncer de vejiga superficial.

Las intuiciones de William Coley eran correctas: Estimular el sistema inmunitario puede ser eficaz en el tratamiento del cáncer. Fue un modelo del científico clínico, tratando a pacientes y usando su práctica para iniciar investigaciones y construir teorías. Pero era un hombre antes de su tiempo, y se encontró con severas críticas. Sin embargo, a pesar de estas críticas, Coley se quedó con sus ideas, y hoy estamos reconociendo su valor potencial.